Inflammatoriske revmatiske sykdommer og kollagenoser

Johan Fredrik Skomsvoll
Kjell Å. Salvesen
Rita Steen


ICD-10

M32.9     Systemisk lupus erythematosus (SLE)
D68.8 Primært eller sekundært Antifosfolipid antistoffsyndrom (APS)
M35.0 Primært eller sekundært Sjøgrens Syndrom (SS)
M05.9 Revmatoid artritt (RA)
M08.0 Juvenil idiopatisk artritt (JIA)
M45.0 Ankyloserende spondylitt (AS) (= Morbus Bekhterew)
O26.8 Andre spesifiserte svangerskapsrelaterte tilstander
O99.8 Andre spesifiserte tilstander som kompliserer svangerskap, fødsel og barseltid


Definisjoner
SLE er en immunkompleksmediert inflammatorisk bindevevssykdom som kan ramme mange organer, f. eks. hud, ledd, blod, nyre, hjerte, lunge og CNS

APS er karakterisert ved residiverende tromboembolier, spontan abort og positive antifosfolipid antistoffer (antiCardiolipin IgG, IgM og/eller lupusantikoagluant). APS kan være primær eller sekundær (til for eksempel SLE)

SS er karakterisert ved inflammasjon i eksokrine kjertler, siccasymptomer, kan ha multiorgan affeksjon og positiv antinukleært antistoff (ANA) med undergrupper anti SSA og anti SSB

RA og JIA er inflammatoriske leddsykdommer som affiserer små og store ledd, cervicalcolumna og av og til indre organer

AS er karakterisert av inflammasjon i columna (axial artritt) og perifere ledd, men også andre organer som øye (iridocyclitt) og hjerte (aortitt/aortainsuff). AS = Morbus Bekhterew

Forekomst/epidemiologi
Kvinner i fertil alder

SLE:     Insidens 5 per 100 000 per år og prevalens 5 per 10 000
RA: Insidens 15 per 100 000 per år og prevalens 15 per 10000
AS: Prevalens 60 per 10000


Etiologi/patogenese
Ukjent. Sannsynligvis genetisk predisposisjon kombinert med eksponering for miljøfaktorer som bl.a. virus eller bakterier.

Generelt
Svangerskap kan påvirke grunnsykdommen. SLE blir ofte verre. Aktivitet i RA kan reduseres (70-80 %). Begge tilstander forverres som regel etter fødselen2-4.

Kvinner med kollagenoser (spesielt SLE) har høy risiko for svangerskapskomplikasjoner2,4,5 mens kvinner med andre revmatiske sykdommer (RA, JIA, og AS) har lav(ere) risiko2,3.

Diagnostikk

  1. Klinisk vurdering: BT, hud, ledd og hjerte/lungeaffeksjon
  2. Blodprøver: Hb, leukocytter, trombocytter og kreatinin. Komplementverdier
  3. Urinprøve: proteinuri/hematuri og mikroskopi (for eksempel erytrocyttsylindre)
  4. Autoantistoffer: har betydning ved kollagenoser og antifosfolipid antistoff syndrom
    aPL = antifosfolipid antistoff, LAC = lupusantikoagulans, aCL = antiCardiolipin antistoff, ANA = antinukleært antistoff, SSA = Sjøgrens syndrom A, SSB = Sjøgrens syndrom B

Antifosfolipid antistoff (aPL)2,4-7 (III)

  1. Positiv aPL finnes hos 30-40 % av SLE-pasienter
  2. Kvinner med APS (alltid positiv aPL) kan ha følgende komplikasjoner:
    • Spontanabort hos 55 % (habituell abort: 40 % og 2. trimester abort: 30-45 %)
    • Preeklampsi hos 30 %
    • Vekstretardasjon hos 40 %
  3. Høy risiko for trombose/emboli, særlig ved:
    • Tidligere gjentatte aborter
    • Tidligere trombose/emboli
    • Positiv LAC-lupus antikoagulant
    • Positiv aCL - antistoff av IgG klasse
    • Vedvarende høyt titer av antistoffer (>50)
    • Kombinasjonen av pos LAC og aCL IgG

Andre autoantistoffer

  1. Anti-nativ DNA kan være nyttig for å skille lupus nefritt fra preeklampsi. Hvis testen er positiv, bør den gjentas en gang i hvert trimester
  2. Anti-SSA/Ro og Anti-SSB/La. Transplacental passasje av antistoffer mot SSA og SSB øker risikoen for: Neonatal lupus syndrom og kongenital hjerteblokk. Begge tilstander er meget sjeldne. Antistoffene påvirker ikke selve svangerskapet8 (III)
  3. ANA, aCL og LAC tas rutinemessig ved uforklarlig intrauterin fosterdød, men at en positiv aPL test kan forklare et intrauterint dødsfall uten samtidig klinikk på SLE/APS er mindre sannsynlig, men kan ikke utelukkes

Tiltak/behandling/forløp/oppfølging/komplikasjoner
Revmatiske sykdommer med lav risiko for komplikasjoner (RA, JIA, AS)
Svangerskapsomsorg i primærhelsetjenesten. Kvinner tilbys en spesialistvurdering (med ultralyd) ved 32 uker. Eventuelle NSAIDS skal seponeres ved 32 uker, og man kan samtidig diskutere forløsningsmåte og valg av fødested2,9 (III, IV)

De fleste kvinner med revmatisk sykdom kan ha vanlig fødsel2,10-12 (III). Ved betydelig hofteleddsaffeksjon må man vurdere keisersnitt. Ved atlantoaxial instabilitet er det viktig å diskutere med anestesilege hvordan man skal håndtere et eventuelt akutt keisersnitt i narkose.

Revmatiske sykdommer med høy risiko for komplikasjoner (SLE, SS, APS)

  1. Preeklampsi er vanlig og kan være vanskelig å skille fra Lupus-nefritt2 (III/IV)
  2. Økt risiko for utvikling av hjerteblokk hos fosteret, hvis det foreligger anti Ro/SSA og anti La/SSB antistoffer. Slike antistoffer kan finnes ved både SLE og SS8 (III)
  3. Høy risiko for uheldig svangerskapsutfall hvis det foreligger antifosfolipid antistoffer (finnes hos 30-40 % av SLE-pasienter)4-7 (III)

Ved SLE bør tilstanden ha vært stabil i 6 måneder med stabilt BT og nyrefunksjon før svangerskap planlegges2,4-7 (III). Svangerskapskomplikasjoner sees hos >50 % av kvinner med aktiv SLE nyreaffeksjon. Det er betydelig økt risiko ved kreatinin >140, og svangerskap frarådes ved kreatinin >180. Graden av proteinuri har ikke betydning for prognosen. Tidligere nyrebiopsi kan gi tilleggsinformasjon, og dårligst prognose har kvinner med diffus proliferativ glomerulonefritt. Gravide kvinner med lupus nefritt bør følges av et tverrfaglig team av revmatolog, nefrolog og obstetriker ved spesialavdeling.

Oppfølging2,13-16 (III/IV)

  1. Ultralyd ved 12 uker. Alle kvinner skal ha ASA profylakse (ASA 75 mg daglig). Tilleggsbehandling med lav molekylært heparin kan være aktuelt (se nedenfor). Alle bør screenes for anti Ro/SSA og anti La/SSB antistoffer ved første kontroll
  2. Alle svangerskapskontroller bør skje hos spesialist i kvinnesykdommer og fødselshjelp
  3. Ved påviste anti Ro/SSA og anti La/SSB er det risiko for kongenitalt hjerteblokk. Særlig utsatt er kvinner med IgG anti-Ro 52kd antistoffer, og kvinner med tidligere affiserte foster/barn (gjentakelsesrisiko 16-25 %). Hjerteblokk oppstår vanligvis mellom 16 og 24 uker. Slike svangerskap følges ukentlig mellom 16 og 24 uker ved spesialavdeling (måling av AV-tid hos fosteret), og deretter etter vurdering
  4. Vekstkontroll med ultralyd ved 28, 32 og 36 uker. Blodstrømsmålinger ved behov. Tverrfaglig samarbeid mellom revmatolog, nefrolog og obstetriker
  5. Dersom svangerskapet forløper problemfritt, planlegges vanlig fødsel ved termin

Forslag til antikoagulasjon for gravide med antifosfolipid antistoffer med eller uten sykehistorie på trombose eller APS2,17 (III, IV)

Klinisk problemstilling Behandling
aPL positive pasienter uten historie på trombose
<3 tidlige spontanaborter
  • Acetylsalicyl (ASA) 75 mg/dag 2 uker før planlagt konsepsjon og gjennom hele svangerskapet
>= 3 tidlige spontanaborter (habituell abort)
  • ASA 75 mg/dag 2 uker før planlagt konsepsjon og gjennom hele svangerskapet
  • Lavmolekylært heparin (LMV) (profylaksedoseprofylakse i henhold til vektklasse)
  • Siste tre uker før forventet fødsel, seponeres ASA, og man bruker bare LMV heparin
  • Behandling i 6-12 uker postpartum
aPL positive pasienter med historie på trombose
Tidligere venøs arteriell tromboembolisk hendelse
  • ASA 75 mg/dag 2 uker før konsepsjon og under hele svangerskapet
  • LMV (profylakseprofylaksedose i henhold til vektklasse)
  • Siste tre uker før forventet fødsel, seponeres ASA, og man bruker bare LMV heparin.
  • Behandling i 6-12 uker postpartum (evt. warfarin)
  • Warfarinbehandling bør kontinueres etter svangerskapet ved etablert APS ASA 75 mg/dag 2 uker før konsepsjon og under hele svangerskapet
LMV (profylaksedose i henhold til vektklasse).
Behandling i 6-12 uker postpartum (evt. warfarin)
APS og samtidig trombocytopeni: trc <50
  • Høydose prednisolon 20-60 mg/døgn
  • Unngå ASA ved lave trombocytt-tall
  • Seponer LMV når trombocytter <50
  • Behandlingsresistent trombocytopeni før fødsel: IVIg (0,5 g/kg)

Se for øvrig Kapittel 14 "Tromboemboliske komplikasjoner"

Oppfølging av pasienter med anti-SSA/Ro og SSB/La8,14,15 (III, IV)

Årsak  Tiltak  Svangerskapsuke
Økt risiko for hjerteblokk hos fosteret (2-5 %)  Ultralyd av fosteret ved spesialavdeling, evt. medikamentell behandling  Ukentlig mellom 16 og 24 uker
Bradykardi eller partielt hjerteblokk hos fosteret  Medikamentell behandling kan forsøkes (betamethason*)  Når det gjøres funn ved ultralyd
Permanent blokk  Pacemaker  Etter fødsel

*Behandling med betamethason samt oppfølging av svangerskap og foster med hjerteblokk bør skje ved sentre med kunnskap og erfaring.

Immunosuppressiv behandling av gravide SLE-pasienter2,18,19 (III, IV)
Pasienter som står på stabil medikasjon og som har god indikasjon for behandling, bør ikke seponere medikamenter når de har blitt gravide. Dette gjelder behandling med kortikosteroider, azatioprin og antimalariamidler. Det er dokumentert økt risiko for oppbluss av sykdommen dersom antimalariamidler seponeres.
Anbefalinger vedrørende antirevmatiske medikamenter under svangerskapet2,19 (III, IV) finnes i en egen tabell nettversjonen av dette kapittelet.

Pasientinformasjon
Senter for mødre med revmatiske sykdommer gir informasjon, råd og veiledning til kvinner med revmatisk sykdom som planlegger svangerskap, er gravide eller har små barn.
Henvendelse tlf: 73 86 79 90. www.revma.org Bok: "Revmatiker og småbarnsmor" kan bestilles.

Emneord

  • Systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Antifosfolipid antistoffsyndrom (APS)
  • Sjøgrens Syndrom (SS)
  • Revmatoid artritt (RA)
  • Juvenil idiopatisk artritt (JIA)
  • Ankyloserende spondylitt (AS)
  • Morbus Bekhterew
  • Autoantistoffer
  • Kongenitalt hjerteblokk

Antirevmatiske medikamenter under svangerskap

Medikamenter Teratogenitet/bivirkninger
NSAIDs Ikke teratogen.
Kan påvirke fetal nyrefunksjon. Redusert volum av aminonvæske
Konstriksjon av ductus arterious
Hemme riaktivitet
Øke blødningstendens hos mor og det nyfødte barnet
Brukes med forsiktighet i konsepsjonsfasen og 1. trimester
Bør ikke benyttes av kvinner med fertilitetsproblemer
Kan hemme/utsette ovulasjon
Økt risiko for spontan abort er ikke endelig avklart
Seponeres 8 uker før termin
  Teratogenitet/
bivirkninger
Anbefalinger Kommentarer
Ibuprofen Få rapporterte bivirkninger Førstevalg ved svangerskap Seponeres 8 uker før termin
Seponeres 8 uker før termin
Naproxen Flere rapporterte bivirkninger Kan brukes
Piroxicam   Lang halveringstid
Bør unngåes
 
Ketoprofen   Tilbakeholden  
Diclofenac   Tilbakeholden  
Diflunisal   Tilbakeholden  
Indometachin Ikke teratogen Tilbakeholden  
Sulindak     Ikke undersøkt
Acetylsalisylsyre Teratogenisitet kan ikke utelukkes Kan benyttes i lavdose fra 2. trimester Stor dokumentasjon
Coxiber   Anbefales ikke For få rapporter til å si noe om sikkerhet
Nabumeton   Anbefales ikke  
DMARD Teratogenitet/ bivirkninger Anbefalinger Kommentarer
Sulfasalazin Ikke teratogen Kan ved behov brukes under hele svangerskapet. Ikke over 2g/dag.
Folatsupplement skal gies før- og under hele svangerskapet.
Mange rapporter (>2000 svangerskap)
Hydroxyklorokin Ikke rapportert Anvendes på streng indikasjon (f.eks. SLE) Flere rapporter
Klorokin Kongenitale anomalier rapportert Ikke anbefalt Sikker prevensjon nødvendig
Gull Ikke teratogen Anvendes på streng indikasjon  
Penicillamin   Stoppes ved fastslått svangerskap  
Cyclosporin Ikke dokumentert teratogenitet.
Hyppigere prematuritet og lav fødselsvekt
Kan brukes på streng indikasjon. Rapporter fra transplantasjons-litteratur > 800 svangerskap
Infliximab Ikke rapportert Stoppes 6 mnd før konsepsjon. Få rapporter (n=133)
Sikker prevensjon nødvendig
Anakinra Ikke rapportert Stoppes 4 uker før konsepsjon Få rapporter
Sikker prevensjon nødvendig
Adalimumab Ikke rapportert Stoppes 3-4 mnd før konsepsjon Få rapporter
Sikker prevensjon nødvendig
Etanercept Ikke rapportert Stoppes 1 uke før konsepsjon Få rapporter, firmarapporter
(n=120). Ingen fosterskade.
Leflunomid Kongenitale anomalier rapportert Seponeres >2år før konsepsjon eller wash-out før planlegging av svangerskap. Ikke anbefalt oppstart hos kvinner som planlegger svangerskap i nær framtid (eller i fertil alder). Sikker prevensjon nødvendig
Glukokortiko-steroider En assosiasjon til leppe/ganespalte ved høyere doser i 1. Trimester. Kan gies. Anbefalt dose ≤15mg/dag i 1.trimester ≤ 20mg/dag 2.og 3. trimester En metaanalyse
Mycophenolat mofetil   Stoppes 6 uker før konsepsjon Få rapporter (n=24). Ingen fosterskade.
Sikker prevensjon nødvendig
Rituximab   Stoppes 12 mnd før konsepsjon Få rapporter
Sikker prevensjon nødvendig
Cytostatika Teratogenitet/
bivirkninger
Anbefalinger Kommentarer
Azatioprin Ikke teratogen Kan gies på streng indikasjon. Anbefalt Imurel
(>1000 svangerskap rapportert)
Methotrexate Teratogen Skal ikke brukes.
Stoppes 3 mnd før konsepsjon
Teratogent
Sikker prevensjon nødvendig
Cyclophosphamid Teratogen Skal ikke brukes
Stoppes 3 mnd før konsepsjon
Teratogent
Sikker prevensjon nødvendig
Chlorambucil Teratogen Skal ikke brukes
Stoppes 3-6 mnd før konsepsjon
Teratogent
Sikker prevensjon nødvendig
Bisfosfonater   Bør ikke brukes hos kvinner i fertil alder. Stoppes minst 1 år før konsepsjon. Sikker prevensjon nødvendig


Antirevmatiske medikamenter ved amming

Medikamenter Konsentrasjon i morsmelk
(% av serumkonsentrasjon)
Anbefalinger
NSAIDs    
Ibuprofen 1-7 % Førstevalg
Naproxen   Kan brukes
Piroxicam   Bør ikke brukes pga lang halveringstid
Ketoprofen   Kan brukes
Diclofenac   Kan brukes
Diflunisal   Kan brukes
Indometachin   Tilbakeholden
Sulindak   Kan brukes
Acetylsalisylsyre   Kan brukes med forsiktighet i små doser (75 mgx1)
Coxiber   Anbefales ikke
DMARD    
Sulfasalazin 45 % Kan brukes ved behov, men ikke ved kjerneicterus
Hydroxyklorokin Ca <1 % Kan brukes på streng indikasjon (f.eks. SLE)
Gull 20-70 % Kan brukes på streng indikasjon
Penicillamin   Ikke undersøkt
Cyclosporin A Store mengder Skal ikke brukes
Infliximab   Skal ikke brukes
Etanercept   Skal ikke brukes
Adalimumab   Skal ikke brukes
Leflunomid   Skal ikke brukes
Glukokortiko-steroider 5-25 % Kan brukes. Anbefalte doser < 20mg/dag, men større doser kan gies hvis påkrevet
Cytostatika    
Azatioprin   Kan brukes på streng indikasjon (f.eks SLE)
Methotrexate 3-4 % Skal ikke brukes
Cyclophosphamid 0.01 % Skal ikke brukes
Chlorambucil   Skal ikke brukes


Kilder

  1. Reed AM. Microchimerism in children with rheumatic disorders: what does it mean? Curr Rheumatol Rep 2003; 5: 458-62 (III/IV)

  2. Skomsvoll JF, Koksvik HS, Grønning K. Metodebok i revmatisk sykdom og svangerskap. Senter for mødre med revmatisk sykdom, Revmatologisk avd, St. Olavs Hospital (ny versjon jan 2005) (III/IV)

  3. Nelson JL, Østensen M. Pregnancy and Rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 195-212 (III/IV)

  4. Khamashta MA, Ruiz-Irastorza G, Hughes GRV. Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 15-30 (III/IV)

  5. Petri M. Prospective study of systemic lupus erythematosus pregnancies. Lupus 2004; 13: 688-689 (III)

  6. Cortes-Hernandez J, Ordi-Ros J, Paredes F, Casellas M, Castillo F, Vilardell-Tarres M. Clinical predictors of fetal and maternal outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of 103 pregnancies. Rheumatology 2002; 41: 643-650 (III)

  7. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-63 (III/IV)

  8. Buyon JP. Neonatal lupus syndrome. In Lahita RG ed. Systemic lupus erythematosus, fourth ed. San Diego, CA: Elsevier Academic Press 2004: 448-449 (III/IV)

  9. Østensen M, Skomsvoll JF. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 571-80 (III/IV)

  10. Skomsvoll JF, Østensen M, Irgens L, Baste V. Pregnancy complications and delivery practice in women with connective tissue disease and inflammatory rheumatic disease. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 490-5 (III)

  11. Skomsvoll JF, Østensen M, Irgens L, Baste V. Perinatal outcome in pregnancies of women with connective tissue disease and inflammatory rheumatic disease in Norway. Scand J Rheumatol 1999; 28: 1-5 (III)

  12. Skomsvoll JF, Østensen M, Baste V, Irgens LM. The recurrence risk of adverse outcome in the second pregnancy in women with rheumatic disease. Obstet Gynecol 2002; 100: 1196-202 (III)

  13. Nesheim BI. Acetylsalicylsyre mot preeklampsi. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 2116-7

  14. Salomonsen S, Dørner T, Theander E, Bremme K, Larsson P, Wahren-Herlenius M. A serologic marker for fetal risk of congenital heart block. Arthritis & Rheumatism 2002; 46: 1233-41(III)

  15. Andelfinger G, Fouron, J-C, Sonesson S-E, Proulx F. Reference values for time intervals between atrial and ventricular contractions of the fetal heart measured by two Doppler techniques. Am J Cardiology 2001; 88: 1433-6 (III)

  16. Branch DW. Pregnancy in patients with rheumatic diseases: obstetric management and monitoring. Lupus 2004; 13: 696-98

  17. Cervera R, Balasch J. The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2004; 13: 683-87 (III/IV)

  18. Costedoat N, Amoura Z, Duhaut P et al. Safety and hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue disease. Arthritis Rheum 2003; 48: 3707-11 (III)

  19. Østensen M. Disease specific problems related to drug therapy in pregnancy. Lupus 2004; 3: 746-50