Tromboemboliske komplikasjoner

Anne Flem Jacobsen
Frank Brosstad
Gunn Fallås Dahl
Tore Henriksen
Per Morten Sandset


Vitenskapelig dokumentasjon som grunnlag for anbefalinger er svært mangelfull og randomiserte kontrollerte studier på gravide mangler. Cochrane databasen ("Cochrane database of systematic reviews") har foreløpig ikke anbefalinger1. Generelt er anbefalingene laget ved ekstrapolering av resultater fra studier gjort på ikke-gravide.

ICD-10

O22.3     Dyp venetrombose (DVT) under svangerskapet
O87.1 Dyp venetrombose i barseltiden
O22.5 Cerebral venøs trombose under svangerskapet
O87.3 Cerebral venøs trombose i barseltiden
O88.2 Obstetrisk blodproppemboli (lungeemboli i svangerskap og postpartum)


Forekomst/epidemiologi Venøs tromboembolisme (VTE)

  • VTE forekommer i 1/1000-1500 svangerskap2
  • VTE synes å være likt fordelt gjennom alle tre trimester, mens det synes å være en økning postpartum
  • Residiv i svangerskapet synes å forekomme i 2-11 %, avhengig av utløsende årsak, risikofaktorer og trombofilistatus3,4
  • Fatal lungeembolisme er fortsatt en av de viktigste årsakene til maternell død

Etiologi BRatogenese
Gjennom svangerskapet finner man alle risikofaktorer knyttet til Virchow´s triade:

  1. hyperkoagulabilitet,
  2. venøs stase,
  3. vaskulær (endotel) skade.

Utover i svangerskapet sees en fysiologisk gradvis økende aktivering av koagulasjonen og en gradvis reduksjon i fibrinolyseaktiviteten5.
Den gravide utvikler dilaterte vener og redusert blodstrøm, spesielt i underekstremitetene. Uterus vil gi en viss kompresjon av karene i bekkenet2.
Endotelskade oppstår gjerne i forbindelse med forløsning, både ved vaginal fødsel og ved keisersnitt.
80-90 % av dype venetromboser (DVT) i svangerskapet er venstresidige.
Ca 70 % av DVT i svangerskapet er proksimale (dvs fra kneet til og med bekkenet) versus 9 % hos ikke gravide2.

Risikofaktorer for VTE i svangerskap og barseltid6-8

Ervervede     Arvelige

Tidligere trombose
Alder >35 år
Immobilisering(>4 dager sengeleie)
Familieanamnese (førstegrads slektning)
Antifosfolipid antistoffsyndrom (APS)
Adipositas (BMI>30 kg/m2) pregravid vekt
Alvorlig preeklampsi
Malign sykdom
Store varicer
Nefrotisk syndrom
Myeloproliferativ sykdom (trombocytemi/polycytemia vera)
Keisersnitt og annen kirurgi
Dehydrering
Stort blodtap >1500 ml
Alvorlig infeksjon
Inflammatorisk tarmsykdom
Husk: kombinasjon av risikofaktorer gir ekstra risiko!
  Antitrombin defekt
Protein C defekt
Protein S defekt
Faktor VLeiden mutasjon
ProthrombingenG20210A mutasjon


Pasienter som bør screenes på trombofili

  • Akutt trombose
  • Tidligere trombose
  • Tung familieanamnese (mor, far, søster eller bror spontan VTE før fylte 50 år)
  • IUFD (Intrauterin fosterdød)
  • (Tidlig preeklampsi <uke 34)

Hvilke prøver skal tas?

  • Antitrombin
  • Protein C
  • Protein S ("fysiologisk" fall i svangerskapet), fritt protein S bør kontrolleres etter svangerskapet
  • FaktorVLeiden
  • ProthrombingenG20210A mutasjon
  • Kardiolipin antistoffer
  • Lupus antikoagulant

Indikasjon/metode/diagnostikk
Klinikk
DVT
Kan være uspesifikk og utypisk, mistolkes ofte som bekkenløsningssmerter

  • Smerter i underekstremitetene og/eller bekken, lokal ømhet langs dype vener
  • Hevelse, økt omkrets
  • Rubor/fargerforandringer/markerte venetegninger

LE
Kan være uspesifikk og utypisk. Mange gravide har lett dyspné og takykardi som følge av svangerskapet. Man bør være obs på akutt endring av symptomer.

  • Dyspnoe
  • Takypné
  • Takykardi
  • Hemoptyse/hoste
  • Inspiratoriske brystsmerter
  • Synkope

Diagnostikk
Klinisk mistanke om DVT/LE må alltid verifiseres med objektive metoder:

DVT

  • Ultralyddoppler av underekstremitetene. Hvis undersøkelsen ikke er konklusiv, men den klinisk mistanken er sterk, går man videre med:
    • Venografi - regnes som "gullstandard"

Ultralyddoppler har generelt dårligere sensitivitet i bekkenvener. Venografi har god sensitivitet i bekkenvener, men bruken begrenses av strålefeltet. Ved mistanke om bekkenvenetrombose kan MR-angiografi være aktuelt.

Lungeembolisme (LE)
Ved mistanke gjøres:

  • Spiral CT thorax (viktig med skjerming av foster)
  • Evt lungescintigrafi, ventilasjonsBRerfusjonsscintigrafi (liten stråledose)
  • Angiografi er gullstandard, men er sjelden nødvendig (stor stråledose og høy komplikasjonsrisiko)
  • Ultralyddoppler av underekstremitetene er et godt alternativ. En positiv undersøkelse sikrer diagnosen, men husk at negativt funn ikke utelukker LE
  • Ekkokardiografi kan påvise dilatert høyre ventrikkel (uttrykk for pulmonal hypertensjon) som er en viktig prognostisk markør.

Blodprøver ved både DVT og LE
D-dimer. Kan brukes som et supplement ved diagnostikk. Normal D-dimer har meget høy negativ prediktiv verdi (dvs ikke trombose), særlig når den kliniske mistanken er liten.
Vurdér i tillegg arteriell blodgassanalyse, Hb, trombocytter, CRP, LD, fibrinogen, INR, cephotest, ASAT, ALAT, kreatinin.

Differensialdiagnostikk

  • Bekkenløsningssmerter (DVT)
  • Svangerskapsrelaterte ødemer (DVT)
  • Svangerskapsutløst dyspné/takypné (LE)
  • Pneumoni (LE)
  • Muskulære thoraxsmerter (LE)
  • Costafraktur (LE)
    (sjelden: migrene(arteriell trombose), hjerteinfarkt, aortadisseksjon)

Strålefare
Amming

  • Etter venografi eller CT/MR med kontrast kan morsmelk trygt gis til barnet. (Briggs, Freeman, Yaffe: Drugs in Pregnancy and Lactation, 2002, Lippincott, Williams and Wilkins)
  • Strålefare for foster. I gestasjonsuke 8-25 er sentralnervesystemet spesielt følsomt for stråling. Fosterdoser større enn 100 mGy antas å kunne medføre mental retardasjon hos foster, mens det er påvist stor sannsynlighet for alvorlig mental retardasjon for fosterdoser større enn 1 Gy (iflg retningslinjer fra Statens Strålevern). Eksponering under 50 mGy i svangerskapet har ikke vist økt risiko hos barnet
  • Thorax front røntgenundersøkelse (PA+Lat) gir ca 0,01 mGy fosterdose (ref. Hilde Olerud, Statens Strålevern)
  • CT thorax utredning lungeemboli HRCT + vanlig CT thorax gir fosterdose <0,04 mGy (ref. Fysiker Anne Catrine Martinsen, kompetansesenter for diagnostisk fysikk UUS)
  • CT thorax utredning lungeemboli u/HRCT gir fosterdose <0,03 mGy (ref. fysiker A.C. Martinsen, UUS)
  • MR og ultralyd gir ikke stråledoser til foster

Røntgenutredning av lungeemboli gir generelt lave doser til foster forutsatt adekvat skjerming av fosteret. Disse dosene innebærer ikke fare for skade på foster alene, men dersom det utføres flere røntgenundersøkelser i løpet av svangerskapet er det den akkumulerte dosen til foster som vil ha betydning for eventuelle skader. Fosterdosen bør derfor beregnes ved alle røntgenundersøkelser av gravide og en doseoversikt bør legges i journalen slik at man vet hvilke total dose fosteret har fått i løpet av svangerskapet.

Tiltak/behandling/forløp/oppfølging
Profylakse i graviditet og postpartum
Pasient med tidligere gjennomgått trombose

  • Tidligere én trombose med kjent utløsende årsak, (f.eks traume eller kirurgi) og uten trombofili eller andre risikofaktorer. Trenger sannsynligvis ikke profylaktisk antikoagulasjon i svangerskapet, men god informasjon om symptomer og tegn på DVT/LE og oppfølging, evt. kompresjonsstrømpe. Bør få profylakse 6 uker postpartum6, 9 (C) (IV)
  • Tidligere trombose i svangerskap eller ved bruk av p-pille bør få profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum
  • Tidligere idiopatisk trombose (DVT/LE), uten trombofili. Bør få profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum6, 9 (C) (IV)
  • Tidligere trombose med kjent trombofili, eller tung familieanamnese. Bør få profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum6, 9 (C) (IV)
  • Tidligere to eller flere tromboser (uansett utløsende årsak) og/eller langvarig antikoagulasjon, profylakse (vurdér høyere dose) hele svangerskapet6, 9 (C) (IV)
  • Antitrombinmangel og en eller flere tromboser (står vanligvis på livslang antikoagulasjonsbehandling). Bør få ca 80 % av full terapeutisk dose med LMV heparin, helst dosert x 2 (C) (IV). Ved fødsel bør en i tillegg gi antitrombinkonsentrat, ca 50 E/kg, oftest som en enkelt infusjon. Ved mulighet for monitorering bør antitrombin i plasma være >80 %. Kan evt. gjenta infusjon, 20-30 E/kg, dersom antitrombin i plasma faller under 80 %

Kvinner uten tidligere trombose, men med kjent arvelig trombofili
Antitrombinmangel

  • Høydoseprofylakse i svangerskapet og 6-12 uker postpartum. (Høydose profylakse: Fragmin 5000 IE x 2, eller Klexane 40 mg x 2). Vurdér antitrombinkonsentrat ved tilleggsrisiko

Protein S- eller C-mangel

  • Uten tilleggsrisiko: Profylakse 6 uker postpartum anbefales, ante partumbehandling synes ikke nødvendig hvis ikke tilleggsrisiko9 (C) (IV)
  • Med tilleggsrisiko (f.eks. familieanamnese): profylakse i hele svangerskapet og 6 uker postpartum9 (C) (IV)
  • Kombinert med protrombingenG20210A mutasjon eller heterozygot faktor VLeiden: profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum9 (C) (IV)

Faktor VLeiden mutasjon

  • Homozygot Faktor VLeiden: Profylakse i hele svangerskapet og 6 uker postpartum9 (C) (IV)
  • Heterozygot Faktor VLeiden uten tilleggsrisiko: Ingen profylakse i svangerskapet. Postpartum: Vurdér tilleggsrisiko - hvis to eller flere risikofaktorer postpartum profylakse 2-6 uker, ellers ikke)6 (C) (IV)
  • Kombinasjon heterozygot faktor VLeiden og protrombingenG20210A mutasjon: Profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum6,9 (C) (IV)

ProtrombingenG20210A mutasjon

  • Homozygot (sjelden): profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum (C) (IV)
  • Heterozygot: ingen profylakse i svangerskapet, vurdere tilleggsrisiko og evt. postpartum behandling (C) (IV)
  • I kombinasjon med andre (se over): profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum6,9 (C) (IV)

Monitorering av profylakse
Ved enkel forebyggende behandling er monitorering av heparineffekt med anti-Xa aktivitetsmåling ikke nødvendig. Det er heller ikke indisert å følge disse pasientene med ekstra kontroller på fødepoliklinikker, med mindre de har tilleggsfaktorer som kompliserer svangerskapet.

Ervervet trombofili
Antifosfolipid antistoffsyndrom (APS)

  • Profylakse fra påvist svangerskap til forløsning. Acetylsalisyl (ASA) 75 mg + LMV heparin (II b). Siste tre uker før forventet fødsel, seponeres ASA, og man bruker bare LMV-heparin. Ved tidligere arteriell eller venøs trombose anbefales profylakse etter fødsel i 6-12 uker, hvis ikke tidligere trombose, anbefales antikoagulasjon 3-5 dager6,10 (B) (III)

Mekanisk hjerteklaff, fortrinnsvis aortaklaff

  • Dette er pasienter som ofte står på livslang antikoagulasjonsbehandling. De har relativt stor risiko for ventiltrombose og/eller cerebrale embolier i svangerskapet. Behandlingen bør gjennomføres i samråd med koagulasjonsekspert11
  • Behandlingsdose med LMV heparin administrert to ganger daglig fra påvist graviditet og hele svangerskapet ut. Behandlingen bør monitoreres ved måling av anti-faktor Xa aktivitet (C) (IV)
  • Ved særlig høy tromboserisiko kan man alternativt bruke LMV heparin til uke 12, deretter warfarin til uke 35 og LMV heparin frem til fødsel. Risiko for blødning hos fosteret øker ved høyt warfarinbehov

Profylakse: medikament og dosering9


  Vekt <50 kg   Vekt 50-90 kg   Vekt >90kg

Dalteparin (Fragmin)     2500 IE/d s.k.     5000 IE/d s.k.     5000 IEx2/d s.k.
Enoksaparin (Klexane) 20 mg/d s.k. 40 mg/d s.k. 40 mgx2/d s.k.

Ingen endring i løpet av svangerskapet med mindre pasienten endrer vektklasse

Profylakse etter keisersnitt
Elektiv og akutt keisersnitt: Fragmin 5000 IE eller 40 mg Klexane settes 1-2 timer etter avsluttet inngrep. Deretter Fragmin 5000 IE eller 40 mg Klexane hver morgen i 3-5 dager eller til pasienten er fullt mobilisert.

Ved elektiv keisersnitt hos kvinner med lav risiko kan en bruke kompresjonsstrømper postoperativt, og ikke LMV heparin12 (def. lav risiko: friske kvinner med planlagt keisersnitt, BMI <30, ikke immobilisert siste tiden, ingen svangerskapskomplikasjoner, ingen kjente sykdommer).

Profylakse generelt ved langvarig sengeleie
Vurdér profylakse hvis mer enn 4-5 dagers strengt sengeleie. Her kan man gjerne bruke kompresjonsstrømper som alternativ til medikamentell profylakse, men nytten er ikke dokumentert i kliniske studier. RCOG anbefaler profylakse hvis tre eller flere risikofaktorer (se over).

Arteriell trombose, emboli
Tidligere cerebralt insult eller TIA
Hvis behandling er anbefalt av lege med kompetanse på hjerneslagsykdom og/eller pasienten står på ASA allerede

  • ASA 75 mg hele svangerskapet13. ASA postpartum hvis livslang behandling er anbefalt (C) (IV)

Tidligere hjerteinfarkt eller annen arteriell trombose/emboli

  • Kontakt kardiolog eller hematolog for monitorering av disse spesielle og sjeldne pasientene.

Behandling av akutt venøs trombose i svangerskapet
De aller fleste bør behandles med terapeutisk dose s.k. LMV heparin. Gravide trenger generelt litt høyere dose (5-10 %) sammenliknet med ikke-gravide9,14,15. Behandlingen bør monitoreres ved måling av anti-faktor Xa aktivitet (se under). Noen kvinner bør få i.v. ufraksjonert heparin initialt (se nedenfor) (C) (IV). Pasienten bør få full terapeutisk dose gjennom hele svangerskapet. Det er foreløpig uavklart om dosering to ganger daglig er bedre enn dosering én gang daglig, men vi foretrekker foreløpig dosering to ganger daglig.

Behandling: medikament og dosering


Dalteparin (Fragmin)     100-120 IE/kg x 2     hele svangerskapet ut
Enoksaparin (Klexane) 1 mg/kg x 2 hele svangerskapet ut


Trombolysebehandling er ikke anbefalt hos gravide, men kan være aktuelt på vital indikasjon ved alvorlig LE og ved ventiltrombose ved mekanisk hjerteklaff.

Fødsel
Seponer LMV heparin ved aktiv fødsel. Hvis det går mer enn 18 timer før pasienten føder og hun ikke forventes å føde innen tre timer gis én enkelt profylaksedose (5000 IE Fragmin eller 40 mg Klexane).

Postpartum
Antikoagulasjonsbehandlingen skal gis 3-6 mnd postpartum avhengig av tidspunkt for trombose (minimum 3 mnd behandling totalt, vanligvis 6 mnd totalt). De fleste bør innstilles på warfarin med INR mål 2,5 (2,0-3,0). Hvis LMV heparin foretrekkes kan dosen trolig reduseres til 60-80 % av terapeutisk dose 4 uker postpartum.

Monitorering

  • Anti faktor Xa-aktivitet tatt 3-4 timer etter injeksjon av LMV heparin dag 1 og 3, etter 1 og 2 uker og deretter hver 4 uke. Anbefalt referanseområde ved dosering x 2: Anti-faktor Xa 0,5-1,2 U/mL
  • Trombocytter telles før behandling og to uker etter oppstart, (man kan tillate seg å ikke monitorere trombocytter da risikoen for HIT er svært lav, se komplikasjoner)16 (C) (II)

Alternativt

  • Ufraksjonert heparin i.v. i 1-7 dager, så overgang til LMV heparin s.k.. Dette regimet velges hvis f.eks pasienten forventes å føde i løpet av de nærmeste dagene, eller det er svært høy risiko for blødning. Behandling med ufraksjonert heparin er enkel å monitorere og det er kort halveringstid slik at effekten opphører raskt ved seponering. Behandlingen med ufraksjonert heparin monitoreres ved å måle Cephotest (=aktivert partiell tromboplastintid, APTT). Cephtotest bør ligge i området 70-110 sekunder og bør måles én gang per dag
  • Trombocytter monitoreres før oppstart og hver tredje dag til dag 14, deretter hver 4. uke (C)

Komplikasjoner

  • Forekomsten av posttrombotisk syndrom er svært usikker (30-70 %), men den synes å være høyere enn ved trombose utenom svangerskapet17
  • Heparin Indusert Trombocytopeni HIT er en sjelden, men alvorlig bivirkning. Forekomst 0.1-1 % ved bruk av ufraksjonert heparin, <0,1 % ved bruk av LMV- heparin16. Behandlingen bør skje i samråd med koagulasjonsekspert. I Norge er hirudin (Lepirudin®) eneste godkjente medikament til behandling av HIT, men foreløpig ikke hos gravide
  • Osteoporose sees hos <1% ved LMV heparin; noe høyere ved ufraksjonert heparin

Pasientinformasjon
Noen sykehus har laget pasientinformasjon vedrørende de ulike trombofiliene (heterozygot faktor VLeiden mutasjon og protrombingenG20210A mutasjon). Ellers mye informasjon på internett

Emneord

  • Blodpropp
  • Venøs trombose
  • Svangerskap
  • Venous thromboembolism
  • Pregnancy

Kilder

  1. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database Syst Rev 2002; D001689

  2. Gree IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258-1265

  3. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1439-1444

  4. Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA, Quehenberger P, Mannhalter C, Lechner K et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood 2002; 100:1060-1062

  5. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin Thromb Hemost 2003; 29: 125-130

  6. Nelson-Piecy C. Thromboprophylaxis during pregnancy, labour and after vaginal delivery. RCOG, editor. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. 2004. http://www.rcog.org.uk/resources/Public/Tromboprophylaxis_no037.pdf

  7. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 78: 1183-1188

  8. Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RD. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database. BJOG 2001; 108: 56-60

  9. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 627S-644S

  10. Wisløff F, Crowther M. Evidence-based treatment of the antiphospholipid syndrome. Thrombosis Research 2004; 114: 75-81

  11. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature. Arch Intern Med 2000; 160: 191-196

  12. Jacobsen AF, Drolsum A, Klow NE, Dahl GF, Qvigstad E, Sandset PM. Deep vein thrombosis after elective cesarean keisersnittn. Thromb Res 2004; 113: 283-288

  13. CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women. CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. Lancet 1994; 343: 619-629

  14. Thomsen AJ, Greer IA. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. Guidelines No 20. Royal College of Obstetricians and Gynecologists, London. 2001.

  15. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, Darmon JY, Boudignat O, Francoual C et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG 2001; 108: 1134-1140

  16. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 311S-337S

  17. Lindhagen A, Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbook T. Late venous function in the leg after deep venous thrombosis occurring in relation to pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 348-352