Prenatal diagnostikk

Guttorm Haugen
Harm-Gerd Blaas
Øivind Braaten
Katarina Studenat


Definisjoner
Prenatal diagnostikk er lovregulert i "Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi" av 5. desember 20031 hvor det i § 4-1 står: "Med fosterdiagnostikk forstås i denne lov undersøkelse av føtale celler, foster eller en gravid kvinne med det formål å få informasjon om fosterets genetiske egenskaper eller for å påvise eller utelukke sykdom eller utviklingsavvik hos fosteret". Det foreligger bl.a. krav om godkjenning av institusjoner, undersøkelsestyper og metoder av departementet (§ 7).

Ikke-invasive tester (metoder som ikke anses å ha noen risiko for mor eller foster)

  • Biokjemiske analyser av maternelt blod
  • Ultralydundersøkelse

Invasive metoder for prenatal diagnostikk (inngrep som medfører en viss medisinsk risiko for mor eller foster)

  • Fostervannsprøve (amniocentese, AC)
  • Morkakeprøve (chorionbiopsi; chorionic villus sampling, CVS)

Indikasjon
Indikasjonene er regulert via retningslinjer2

  • Foreldre som tidligere har fått barn med kromosomsykdom
  • Foreldre som tidligere har fått barn med nevralrørsdefekt
  • Foreldre som tidligere har fått et barn med medfødt stoffskiftesykdom hvor det er mulig å utføre fosterdiagnostikk
  • Foreldre som tidligere har fått et barn med alvorlig X-bundet recessiv sykdom eller hvor det er høy risiko for at kvinnen er bærer av slikt sykdomsanlegg
  • Hvor en av foreldrene er bærer av en kromosomanomali og dermed har en høy risiko for å få barn med alvorlig utviklingsforstyrrelse
  • Foreldre som har klart øket risiko for å få barn med en kromosomsykdom på grunn av kvinnens alder. Hittil har slik undersøkelse blitt tilbudt kvinner over 38 år ved termin
  • Kvinnen har tatt et fosterbeskadigende medikament (antiepileptika)
  • Ultralydundersøkelse har vist tegn på kromosomavvik hos fosteret
  • I spesielle tilfeller hvor kvinnen eller paret er i en vanskelig livssituasjon, og som mener de ikke vil klare den ekstra belastningen et funksjonshemmet barn kan medføre

Omfang av prenatal diagnostikk i Norge
I Norge utføres ca 1500 kromosomundersøkelser per år, dvs. ca 2,5 % av den gravide befolkningen (status 2005). Det samlede antallet har vært stabilt gjennom flere år.
De siste årene har det skjedd en endring med flere CVS (150-200 per år) og samtidig en tilsvarende reduksjon i antall AC.

Ikke-invasive tester
Ultralyd. I følge veiledende retningslinjer fra Sosial- og helsedirektoratet for bruk av ultralyd i svangerskapet bør det når det foreligger indikasjon for fosterdiagnostikk gis tilbud om tidlig ultralydundersøkelse (uke 110-136)3 før annen fosterdiagnostikk. Dette gir en risikovurdering mht kromosomsykdom. Fosterdiagnostisk ultralydundersøkelse utelukker ikke tilbud om bruk av for eksempel fostervannsprøve. En tidlig ultralydundersøkelse innebærer biometri og vurdering av anatomi for å kunne avsløre tydelige strukturelle defekter (for eksempel anencefali). I tillegg vurderes "nuchal transluceny" (NT) som en markør for føtal feilutvikling, som ved trisomier, hjertefeil, og andre sykdommer4. Nyere studier har vist at manglende forbening av neseben kan være en indikator for trisomi215.

Biokjemiske analyser. Spesifikke proteinmarkører i blodet til den gravide brukes for å gi en risikovurdering for trisomi 13, 18 og 21. Den såkalte dobbeltesten utføres i svangerskapsuke 8-13. Markørene som inngår er PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A) og fritt beta-hCG (chorion-gonadotropin)6. Trippeltesten utføres i svangerskapsuke 15-20. Foruten beta-HCG inngår AFP (alfa-føtoprotein) og østriol. Prøvene har vært i bruk i Norge fra juni 2005 og kan rekvireres av godkjent institusjon (se under). Et laboratorium i Norge har fått tildelt landsfunksjon for å utføre selve analysen (St Olavs hospital).

Biokjemisk test og tidlig ultralyd gir en sensitivitet på henholdsvis 60-70 % og ca 75 % for trisomi 21. Kombinasjon av tidlig ultralyd og dobbeltesten er den mest brukte ikke-invasive metoden og øker sensitiviteten for trisomier til ca 90 %. Angivelsene gjelder for en falsk positiv rate på ca 5 % og er kombinert med maternell alder7 (IIa).

Invasive tester
Fostervannsprøve. Utføres etter fullgåtte 15 ukers svangerskap med transabdominalt ultralydledet innstikk hvor det aspireres ca 15 ml fostervann.

Morkakeprøve. Utføres etter fullgåtte 10 ukers svangerskap med ultralydveiledet tilgang transabdominalt eller transcervikalt avhengig av morkakens lokalisering og operatørens erfaring.

Analyser ved invasive tester
Hvilke analyser som utføres avhenger av indikasjonen.

  • Karyotyping. Dette er den vanligste undersøkelsen. For fullstendig karyotype må de aktuelle cellene dyrkes før selve analysen. Prøvesvar vil foreligge etter 2-4 uker
  • Fluorescens in situ hybridiseringsteknikker (FISH) eller kvantitativ fluorescens PCR gir svar på om det foreligger trisomi for kromosomene 13, 18 og 21 etter noen dager
  • Metabolske sykdommer diagnostiseres med PCR eller enzymatisk (biokjemisk) teknikk
  • Forhøyet verdi av α-føtoprotein indikerer nevralrørsdefekt eller bukveggsdefekter, men brukes i dag lite da slike defekter kan avsløres med hjelp av ultralydundersøkelse

Søknad, veiledning, prøvetaking

  • Søknad om prenatal diagnostikk sendes den aktuelle avdelingen for medisinsk genetikk eller til et senter for fosterdiagnostikk
  • Kvinnen skal ha medisinsk genetisk veiledning før prøvetagning, fortrinnsvis av spesialist eller veileder i medisinsk genetikk ansatt ved avdeling for medisinsk genetikk
  • All prenatal diagnostikk skal foregå ved godkjent institusjon (Ullevål Universitetssykehus, Rikshospitalet, Stavanger Universitetssykehus, Haukeland Universitetssykehus, St Olavs hospital, Universitetssykehuset Nord-Norge)

Før prøvetaking utføres

  • Rhesus typing. Denne vedlegges søknaden, evt. ettersendes
  • Ultralydundersøkelse for å bedømme svangerskapets varighet
  • Ved planlagt transcervikal CVS bør en sikre seg at det ikke foreligger infeksjon vaginalt (sopp vil ødelegge vevskulturene)

Informasjon om resultatet/oppfølging
Den aktuelle avdeling for medisinsk genetikk har ansvar for å formidle resultatet til pasienten, evt. til henvisende lege og avdeling som har utført prøven.
Avdeling for medisinsk genetikk samt det fosterdiagnostiske senteret som har utført prenatal diagnostikk bør få tilbakemelding om utfallet av svangerskapet.
Når prenataldiagnostikk blir utført på basis av et ultralydfunn er det som regel den avdeling som behandler pasienten som informerer om kromosomundersøkelsen/testresultatet.

Risikofaktorer/komplikasjoner
Bakgrunnsrisiko for spontan abort er først og fremst avhengig av kvinnens alder og tidspunktet i svangerskapet hvor undersøkelsen blir utført8.
Man regner i dag med en spontan abort frekvens på 0,5-1 % etter amniocentese eller CVS9,10 (Ia, Ib).
Enkelte har rapportert økt risiko for amputasjonsskader hos fosteret ved CVS utført før uke 9-10 (III)11. Dette er ikke verifisert i en stor registerstudie initiert av WHO. Det ble anbefalt at CVS ikke utføres før 8 ½ fullgåtte uker12 (IIa).

Pasientinformasjon
Nettbasert brosjyre fra Helsedepartementet13. Alle som ønsker å få utført fosterdiagnostisk prøve skal til medisinsk genetisk veiledning.

Emneord

  • Amniocentese (AC)
  • Biokjemisk analyse
  • Chorionbiopsi
  • Chorionic villus sampling (CVS)
  • Fostervannsprøve
  • Karyotype
  • Morkakeprøve
  • Spontan abort
  • Tidlig ultralyd
  • Ultralyd

Kilder

  1. Lov 2003 12-05-100. Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi mm (bioteknologiloven). www.lovdata.no

  2. Odelstingsproposisjon nr. 64 (2002-2003). Om lov om medisinsk bruk av bioteknologi. Kapittel 4: Fosterdiagnostikk. www.odin.dep.no

  3. Sosial og Helsedirektoratet: Sosial- og helsedirektoratets forslag til veiledende retningslinjer for bruk av ultralyd i svangerskapet. http://www.shdir.no/

  4. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides K. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998; 352: 343-6

  5. Cicero S., Curcio P., Papageroghiou A., Sonek J., Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks: an observational study. Lancet 2001; 358: 1665-7

  6. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Miller WA, Johnson A. Screening of maternal serum for fetal Down´s syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1998; 338: 955-61

  7. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 45-67

  8. Hoesli IM, Walter-Gobel I, Tercanli S, Holzgreve W. Spontaneous fetal loss rates in a non-selected population. Am J Med Genet 2001; 100: 106-9

  9. Tabor A, Madsen M, Obel EB, Philip J, Ban J, Nørgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986; 1: 1287-93

  10. Alfirevic Z, Sundberg K, Brigham S. Amniocentesis and chorion villus sampling for prenatal diagnosis (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003,Issue 1. Art. No.: CD003252. DOI: 10.1002/14651858.CD003252

  11. Firth HV, Boyd PA, Chamberlain PF et al. Analysis of limb-reduction defects in babies exposed to chorionic villus sampling. Lancet 1994; 343: 1069-71

  12. Froster UG, Jackson L. Limb defects and chorionic villus sampling: results from an international registry, 1992-1994. Lancet 1996; 347: 489-94

  13. Genetisk fosterdiagnostikk. Brosjyre I-0998 B, 26.909.2001. www.odin.dep.no