Erythrocytt alloimmunisering

Harm-Gerd Karl Blaas
Anne Husebekk
Line Bjørge
Ilka Clemens


ICD-10

O36.0     Omsorg og behandling av mor ved Rhesus alloimmunisering.


Definisjon
Erythrocytt alloimmunisering er en medfødt immunbetinget tilstand med nedbryting av føtale erythrocytter som skyldes maternelle antistoffer.

Forekomst/epidemiologi
Det finnes mer enn 100 blodtypeantigener på røde blodceller. ABO og Rhesus er viktige slike overflateantigener. 80-90 % av allo/isoimmunisering skyldes antigenet Rhesus (D). I Norge er ca 15 % av alle kvinner Rhesus negative og kan immuniseres med og danne antistoffer mot Rh (D) positive føtale blodceller. I sjeldne tilfeller kan gravide kvinner danne antistoffer mot andre Rhesus antigener (spesielt c-antigenet) eller andre antigener som Kell (K), Duffy (Fya) og Kidd (Jka). I klinisk praksis er det anti-D, anti-c og anti-Kell som kan gi problemer i svangerskapet, andre antigener er så sjeldent årsak til alloimmunisering at man nærmest kan se bort fra dem. Over de siste 10 år har det vært i gjennomsnitt 5 Rhesus negative gravide per år der fosteret hadde behov for intrauterin transfusjon (data fra Nasjonalt senter for fostermedisin, NSFM).

Etiologi /patogenese
Cellemembranen på røde blodceller inneholder tallrike overflatemolekyler, for eksempel de som utgjør AB0-blodtypeantigenene og Rhesus antigenene. Mor kan immuniseres og danne IgG antistoff mot ulike antigen i forbindelse med transplacentær blødning fra foster til mor, eller etter autolog blodtransfusjon. Hos halvparten av alle gravide kvinner skjer det føtomaternell blødning i løpet av svangerskapet. Mengden varierer, men er mer enn 0,1 ml føtalt blod hos minst 5 % av gravide i tredje trimester. Det tidligste tidspunkt hvor rhesus-antigenet er påvist hos embryo er ved ca 7 ½ uker. Antistoffer som er av IgG klasse kan krysse placenta, feste seg spesifikt til antigener på fosterets røde blodceller. Antistoffdekkede røde blodceller kan destrueres slik at fosteret utvikler anemi i ulik grad (lav Hgb --> stor erytropoiese i lever --> svikt i albuminproduksjon --> føtal hydrops). Videre vil fødte barn som har vært utsatt for alloimmunisering kunne utvikle hyperbilirubinemi og hjerneskade som følge av kjerneikterus.

Risiko for immunisering hos Rh-negative kvinner

- Ved spontan abort inntil 8 uker       Ikke til stede
- Ved spontanabort etter fullgåtte 8 uker Lav; til stede
- Ved provosert abort Til stede
- Ved amniocentese Lav
- Ektopisk svangerskap Lav
- Første fødsel av Rh-D positivt barn Til stede
- Senere uforlikelige svangerskap Noe større


Tiltak/oppfølging og diagnostikk
Det tas blodprøve av alle gravide til AB0 og Rh (D) typing og antistoffscreening ved første svangerskapskontroll (svangerskapsuker 10-12). Blodprøve av barnefar tas ikke rutinemessig, men kan være aktuelt i spesielle tilfeller (f.eks. tidligere allo/isoimmunisering).

Det er utviklet nye teknikker for genotyping av føtalt DNA isolert fra maternelt plasma. Slik genotyping kan i prinsippet brukes til kartlegging av alle føtale gener og avdekke uforlikelighet mellom mor og foster. Teknikken har en følsomhet som gjør føtal genotyping mulig ved hjelp av fritt føtalt DNA i maternelt serum fra og med ca 16. svangerskapsuke og vil bli tatt i bruk de nærmeste årene til å påvise føtale blodtypeantigener.

Alle gravide kvinner
Ingen irregulære antistoffer

  • Videre kontroll er ikke nødvendig

Irregulære antistoffer påvises

  • Ny prøve ved 18-20 uker
  • Ved anti-c, anti-C, anti-E og ved antistoff med ukjent spesifisitet tas ny prøve hver 4. uke
  • Ved anti-Kell antistoffer tas prøve hver 2. uke, og kvinnen skal henvises til fostermedisinsk enhet eller NSFM
  • Ved andre irregulære antistoffer tas ny prøve ved 28-32 uker og ved 36 uker
  • Irregulære antistoff hos gravide kvinner blir semikvantitert, og titeret gir en idé om mengde antistoff og endringer i løpet av svangerskapet

Rh-D negative kvinner
Ingen irregulære antistoffer

  • Ny prøve ved 28 uker og ved 36 uker

Irregulære antistoffer påvises

  • Ny prøve ved 18-20 uker og senere hver 2. uke
  • Ved anti-D titer >128 skal kvinnen henvises til fostermedisinsk enhet eller NSFM. Svangerskapet følges inntil hver 2. uke med antistofftitrering

Profylakse med anti-D immunoglobulin
Man kan forebygge alloimmunisering i et neste svangerskap ved å gi 1500 IE anti-D immunglobulin til rhesusnegative kvinner som har født et rhesuspositivt barn innen 72timer etter fødselen. Virkningsmekanisme: Anti-D immunglobulin vil feste seg til og føre til ødeleggelse av de føtale celler som kommer over i mors blod i forbindelse med fødselen, og dermed hindre at mors eget immunsystem danner antistoffer. Tilførte anti-D immunglobuliner går bare i beskjeden grad over placenta, og anti-D gitt i svangerskapet er derfor i praksis ufarlig for fosteret. Anti-D immunglobulin profylakse vil kunne påvises i mors sirkulasjon i ca 6 måneder etter at det er gitt. Hvis anti-D gis til gravide i svangerskapet, reduseres muligheten for å overvåke en ekte Rhesus D alloimmunisering ved hjelp av anti-D titrering.

Nyere studier har konkludert at profylaktisk administrasjon av 500 IE anti-D til ikke- immuniserte rhesusnegative gravide gitt ved 28 og 34 uker reduserer risikoen for å utvikle antistoffer fra 1,5 % til 0,2 % (Crowther, C. 2003). En slik profylakse er ikke innført i Norge, men anbefales i andre store europeiske land.

Anti-D profylakse gis også til Rh-D negative kvinner ved

  • Kirurgisk abort graviditetsvarighet >8 uker
  • Ektopisk svangerskap (ved operasjon eller graviditetsvarighet >8 uker)
  • Amniocentese
  • Mistanke om føtomaternell blødning (Kleihauer-test eller HbF)
  • Mistanke om eller verifisert placentaløsning (Kleihauer-test eller HbF)

Ved verifisert føtomaternell blødning på mer enn 30 ml (15 ml pakkede blodceller), skal man gi økt dose anti-D immunglobulin. En dose anti-D (1500 IE) nøytraliserer en føtomaternell blødning på ca 30 ml Rh positivt blod. Test for føtomaternell blødning anslår blødningsvolumet, og man gir derfor 1 dose ved anslått blødning <30 ml, 2 doser ved blødning mellom 30-50 ml, 3 doser ved blødning 50-75 ml osv.

Svangerskapet følges inntil hver 2. uke med antistofftitrering.

Diagnosen anemi kan bare stilles ved hjelp av fosterblodprøve. Erfaringer har vist at dopplerultralydmålinger av maksimalhastigheten i arteria cerebri media (MCA V max) har høy korrelasjon til anemiens grad. Ved uttalte ultralydfunn som hydrops, perikard væske, stort hjerte og massiv ascites kan det foreligge senstadium av alvorlig anemi. Mistanken om anemisering skal helst stilles før det utvikles hydrops. Man bruker sykehistorien (fosteret kan utvikle anemi 4-10 uker tidligere i et neste svangerskap med rhesus positiv foster), antistofftitrering (anti-D titer <256 gir sjelden anemi), dopplerundersøkelser (egen referansekurve for MCA V max som er avhengig av gestasjonsalder) og eventuelt fosterblodprøver for å fastslå graden av sykdom og behov for transfusjon.
Ved foreliggende anemi behandles dette med enkelte eller repeterte transfusjoner til foster frem til 35-36 uker gestasjonsalder. Ifølge rundskriv fra Helsedepartementet i 2003 om høyspesialiserte helsetjenester er denne prosedyren sentralisert som landsfunksjon til NSFM (Helsedepartementet, Rundskriv I-19/2003).

Differensialdiagnostikk
Ved mistanke om føtal anemi (hydrops, forhøyet maksimal hastighet i arteria cerebri media) bør en tenke på andre årsaker til anemi slik som føtal parvovirus infeksjon eller føtomaternell blødning.

Komplikasjoner (til tilstanden)
Føtal anemi med utvikling av hydrops (erytroblastose) og føtal død; hyperbilirubinemi og hjerneskade hos nyfødt som følge av kjerneikterus.

Pasientinformasjon
Informasjon om rhesus alloimmunisering finnes blant annet på Internet, ved å søke med emneord som "Svangerskap" og "Rhesus" på nettstedene som "Mammanettet", "Barnimagen", "Lommelegen", "Barnelegene" og "Doktoronline"

Kilder

  1. Rodeck C. H, Deans A. Red cell alloimunisation, Chapter 59. Fetal Medicine: Basic Science and Clinical Practice. Rodeck and Whittle. London, Harcourt Brace 1999: 785-804

  2. Crowther C. (2003). Anti-D administration after childbirth for preventing rhesus alloimmunisation (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & sons, Ltd.

  3. Kumar S, Regan F. Management of pregnanies with RhD alloimmunisation. BMJ 2005; 330: 1255-8

  4. Mari G, For the collaborative group for Doppler assessment of the blood velocity in anemic fetuses. "Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization." N Engl J Med 2000; 342: 9-14

  5. Fung Kee Fung K, Eason E, Crane J, Armson A, De La Ronde S, Farine D, Keenan-Lindsay L, Leduc L, Reid GJ, Aerde JV, Wilson RD, Davies G, Desilets VA, Summers A, Wyatt P, Young DC; Maternal-Fetal Medicine Committee, Genetics Committee. Prevention of Rh alloimmunization. J Obstet Gynaecol Can 2003; 9:765-73

  6. Inge L. van Kamp, Frans J. C. M. Klumper, Robertjan H. Meerman, Dick Oepkes, Sicco A. Scherjon and Humphrey H. H. Kanhai. Treatment of fetal anemia due to red-cell alloimmunization with intrauterine transfusions in the Netherlands, 1988-1999, Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 731-7

  7. Retningslinjer for svangerskapsomsorgen (2004). Sosial- og helsedirektoratet
    Helsedepartementet (2003). Om høyspesialiserte tjenester - landsfunksjoner og nasjonale medisinske kompetansesentra, Rundskriv I-19/2003