Infertilitet

Vidar v. Düring
Martha Agnes Hentemann

ICD-10
N97 Infertilitet hos kvinnen
- N97.0 Anovulasjon
- N97.1 Tubarfaktor inklusiv anomalier
- N97.2 Uterine faktorer inklusive anomalier
- N97.3 Cervixfaktorer
- N97.4 Kvinnelig infertilitet som skyldes faktorer hos mannen
- N97.8 Andre spesifiserte faktorer
- N97.9 Uspesifisert kvinnelig infertilitet
N46 Infertilitet hos mannen
N98 Komplikasjoner i forbindelse med assistert befruktning
- N98.0 Infeksjoner i forbindelse med assistert befruktning
- N98.1 Ovarielt hyperstimuleringssyndrom OHSS
- N98.3 Komplikasjoner i forbindelse med innføring av embryo (IVF/ICSI)
- N98.8 Andre spesifiserte komplikasjoner (f.eks. ved inseminering)
- N98.9 Uspesifiserte komplikasjoner i forbindelse med assistert befruktning

Definisjon

  • Infertilitet: Regelmessig samliv uten prevensjon > 1 år uten å oppnå graviditet
    • Primær, uten tidligere graviditeter
    • Sekundær, med tidligere graviditeter

Forekomst

  • Prevalens10-15 % (III, III)
  • Andelen som forblir barnløse ca 5 % (III)

Etiologi

  • I Norge finnes årsaken: hos kvinnen ca 30 % hos mannen ca 30 % hos begge ca 30 %, hos ca 10 % ingen årsak

Kvinnen

  • Ovulasjonsforstyrrelser, tubarfaktor, endometriose, cervixfaktor, myoma uteri, seksuelle problemer, genetiske årsaker, andre årsaker, uforklarlig

Mannen

  • Nedsatt sædkvalitet (evt. azoospermi), ejakulasjonssvikt, seksuelle problemer, genetiske årsaker

Risikofaktorer

  • Genitale infeksjoner, spesielt Chlamydia hos kvinnen (III)
  • Alder hos kvinnen
    • Hos kvinnen avtar fertiliteten med alderen, etter 38-40-års alder er sannsynligheten for graviditet spontant (III) eller etter behandling vesentlig redusert (III)
  • Vekt hos kvinnen
    • Økt andel med ovulasjonssvikt både hos tynne og overvektige (III)
    • PCOS med overvekt responderer dårligere på stimulering ved assistert fertilisering (III)
  • Røyking
    • Assosiasjon, røyking og kvinnelig infertilitet
  • Arvelig disposisjon
    • Endometriose og PCOS, trolig arvelig komponent (III, III)
    • Mannlig infertilitet knyttet til flere genetiske forandringer (III)
  • Miljø- og yrkesrelaterte faktorer, få klare assosiasjoner (III)

Diagnostikk
Paret
Anamnese

  • Hvor lenge ubeskyttet samliv
  • Hvor ofte samleie
  • Seksuelle problemer
  • Psykososiale problemer
  • Egnethet som fremtidige foreldre

Kvinnen
Anamnese

  • Graviditeter, i tidligere og aktuelle parforhold
  • Menstruasjoner

Klinisk undersøkelse

  • Høyde/vekt (BMI)
  • Behåring
  • Gynekologisk undersøkelse
  • Cytologi og mikrobiologi, på indikasjon

Tilleggsundersøkelser

  • Hormonell utredning
    • Prøver syklusdag 3 (±1), angis ved henvisning
    • Regelmessig menstruasjon (26-34 dager): FSH, LH, østradiol
    • Oligo- eller amenoré: prøver uavhengig av syklusdag: FSH, LH, østradiol, TSH, prolaktin, testosteron, androstendion, SHBG, 17-OH-progesteron, fastende glukose og C-peptid
  • Ovulasjonspåvisning
    • Temperaturkurve, god indikasjon på ovulasjon
    • Lutealfaseverdi progesteron >10 IU/l
    • Måling av LH-surge i urin; kan være nyttig for mer nøyaktig fastsettelse av ovulasjonstidspunkt (III)
  • Klomifentest
    • Formål, vurdering av ovariekapasitet til follikkelproduksjon
    • Indikasjon: alder hos kvinnen ³ 35 år, tidligere ovarialkirurgi, ovariell endometriose, uforklarlig infertilitet
      • FSH, østradiol syklusdag 2-3 og 9-11. Klomifen 100 mg tabl. i fem dager fra syklusdag 5-9
      • FSH-verdier > 10 IU/l gir indikasjon på nedsatt ovarialkapasitet og redusert sannsynlighet for spontan graviditet og graviditet etter behandling (III)

Andre undersøkelser

  • Transvaginal ultralydundersøkelse, endometrium, myometrium, ovarier og uterine misdannelser
  • Hysteroskopi
    • Ved mistanke om intrauterine forandringer
  • Laparoskopi med pertubasjon
    • Vurderes i lys av behandlingsalternativer og kvinnens alder og infertilitetsvarighet. Nødvendig ved ønske om nøyaktig diagnostikk av eventuelle tubarforandringer, ikke ved klar sædfaktor (III)
  • Røntgen hysterosalpingografi
    • hvis ønskelig å diagnostisere tubepassasje eller anomalier
  • Kontrast ultralyd
    • Indikasjon, diagnostisering tubepassasje

Mannen
Anamnese

  • Graviditeter, i tidligere og aktuelle parforhold
  • Sædprøve
    • Nedsatt sædkvalitet - minst to prøver! Ikke enighet om grenseverdier
  • Klinisk undersøkelse
    • Normale sædprøver; undersøkelse ikke nødvendig (III)
    • Genitalia eksterna: testikler (størrelse, tumores), epididymis, funikkel (varicocele). Palpasjon av prostatavesikula seminalis (tumores, prostatavesikulitt)
  • Hormonundersøkelse
    • Ved gjentatte sædprøver med azoospermi eller spermiekonsentrasjon < 1 mill/ml: FSH, LH, prolaktin, testosteron og SHBG, TSH, T4
  • Kromosomprøve
    • Ved azoospermi, eller spermiekonsentrasjon < 1 mill/ml

Differensialdiagnoser

  • Oppmerksomhet på underliggende sykdommer, f.eks. hypothyreose og diabetes type 2

Råd

  • Tilstreb kort ventetid for første konsultasjon
  • Offentlige klinikker som tilbyr assistert fertilisering har varierende ventetid
  • Offentlige klinikker prioritere par uten barn og kvinner < 38 år
  • Andre par behandles i ulik grad på uprioritert venteliste
  • Tilbud om assistert befruktning også ved private klinikker i Norge

Behandling
Generelt

  • Legg tidlig en behandlingsplan. Gi realistisk informasjon om prognosen
  • Tidsfaktoren er viktig
    • Kvinnens alder og varighet av infertiliteten er vesentlige prognostiske faktorer i bedømmelse av behandlingsstrategi (III, III)
    • Ofte riktig med rask henvisning til assistert befruktning
  • Livsstilsfaktorer
    • Overvektige bør tilbys program for vektreduksjon
    • Røykere (spesielt kvinnen) rådes til å slutte
  • Folinsyre 0,4 mg daglig til kvinnen ved infertilitetsbehandling
  • Negativ Rubellaserologi, kvinnen vaksineres

Infertilitetsbehandling utenom assistert befruktning
Cervixfaktor

  • Sanering av infeksjoner

Hyperprolaktinemi

  • Prolakinemi >1000 IE bør behandles med f.eks. kabergolin (Dostinex®) (III)

"Timing" av samleie

  • graviditet kan inntreffe etter samleie inntil seks dager før ovulasjon, høyeste sannsynlighet to dager før, og til og med ovulasjonsdagen (III)
  • ved samleie to til tre ganger i uken, ytterligere timing unødvendig

Ovulasjonsstimulering

  • Se ”Polycystisk ovariesyndrom”
  • Klomifen gir ovulasjon hos ca 80 % (Ia)
    • PCOS-pasienter som ikke ovulerer på klomifen; kombinere med metforminbehandling (Ib)
    • Klomifen gir økning i graviditeter også ved uforklarlig infertilitet (Ia), bør ikke brukes mer enn seks sykler
  • Kontrollert stimulering med gonadotropiner krever erfaring

Elektrokoagulering ved PCOS

  • Se ”Polycystisk ovariesyndrom”

Tubarkirurgi

  • Enkel fimbrieplastikk og adheranseløsninger; vurderes hos yngre med regelmessige menstruasjoner og normal sædkvalitet (III)
  • Refertilisering uten andre infertilitetsfaktorer gir gode resultater (III)
  • Saktosalpinges bør fjernes før assistert befruktning (Ia)

Myoma uteri

  • Intrakavitære- og submukøse myomer bør opereres (IIb, IIb, IIb)
  • Intramurale myomer som affiserer endometriet eller har en størrelse på over 5 cm bør opereres (IIb, IIb, IIb)

Mannlig infertilitet

  • Antibiotikabehandling ved nedsatt sædkvalitet og leukospermi har ikke vist å øke fertiliteten (II)
  • Operasjon av varicocoele ved nedsatt sædkvalitet har ikke vist å gi økning i graviditetsraten (Ia)

Assistert befruktning

Intrauterin inseminering med partners sæd (IUI-H)

  • Indikasjon, uforklarlig infertilitet
  • Kan forsøkes ved lett endometriose og lett nedsatt sædkvalitet (Ia)
  • De fleste klinikker forutsetter normale tuber ved laparoskopi før IUI (IV)

Intrauterin inseminering med donorsæd (IUI-D)

  • Indikasjon er azoospermi og alvorlig nedsatt sædkvalitet. HSG bør utføres før behandling
  • Etter flere forsøk uten graviditet anbefales laparoskopi
  • Bioteknologiloven foreslår at barnet skal få oppgitt sædgivers identitet ved 18 års alder

In Vitro Fertilisering (IVF)

  • Indikasjon, de fleste infertilitetsårsaker
  • Forutsetter egne oocytter
  • IVF med donerte spermier

Intra Cytoplasmatisk Sperm Injeksjon (ICSI)

  • Effektiv ved alvorlig nedsatt sædkvalitet
  • ICSI med donerte spermier
  • ICSI med spermier fra epididymis eller testikler

Behandlingstilbud ikke tilgjengelig i Norge

  • IVF med donor oocytter eller embryoer er foreløpig ikke tillatt i Norge

Oppfølging

  • Par som ikke får barn bør tilbys avsluttende samtale hvor en gjennomgår behandlingen og diskuterer alternative løsninger
  • Kvinner med PCOS, overvekt og insulin resistens informeres om risiko for utvikling av hypertensjon, kardiovaskular sykdom, diabetes type 2 og endometriecancer (III)

Komplikasjoner
Ovariell hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

  • OHSS er en potensiell livstruende komplikasjon etter assistert befruktning
    • Ved alvorlig OHSS kan en finne forstørrede ovarier > 10 cm
    • Ascites, pleuravæske, perikardvæske
    • Hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser
    • Leverfunksjonforstyrrelser
    • Nedsatt urinproduksjon
    • Respirasjonsproblemer
    • Trombosetendens
  • Prøver
    • Hgb, EVF, leukocytter, trombocytter, D-dimer (ev. koagulasjonsstatus), leverfunksjonsprøver, kreatinin, albumin, elektrolytter
  • Behandling (IV)
    • Korrigere hemokonsentrasjonen
    • Krystalloider (f.eks. NaCl 1-2 l/døgn) og kolloider (Macrodex ½-1 l/døgn), (evt. albumin)
    • Tromboseprofylakse etter avdelingens retningslinjer
    • Ascitestapping. Tidlig og hyppig ascitestapping synes å gi raskere bedring
    • Pleuratapping kan i noen tilfeller være nødvendig
  • Oppfølging og kontroll (IV)
    • Drikke, diurese, vekt
    • Bukomfang
    • Ultralyd av ovarier og vurdering av ascites
    • Perkusjon/stetoskopi av lunger evt. rtg thorax
    • Evt. EKG og ultralyd av hjerte

Infeksjoner/ ovarialabscesser

  • Infeksjoner etter follikkelpunksjon, sjelden
  • Kan skyldes lite patogene bakterier, symptomene kan derfor være beskjedne selv ved større abscesser

Blødninger

  • Behandlingstrengende blødning etter follikkelpunksjon svært sjelden

Risiko for utvikling av cancer etter assistert befruktning

  • Pasientene bør informere om at en mindre økning i risiko for kreft i genitalia ikke kan utelukkes (III, III, III). Veies mot at infertilitet synes å innebære en økt risiko for ovarialcancer

Risiko vedrørende barn etter assistert befruktning

  • Antall av for tidlige fødsler og perinatal mortalitet er noe økt selv om man justerer for flerlinger, alder og paritet (III, III)
  • Flerlinger
    • Den økte andel flerlinger er alt overveiende årsak til den observerte økte mortalitet/morbiditet hos barn etter assistert fertilisering (III, III, III)
    • Årsak til at det tilstrebes å sette inn ett embryo
  • Misdannelser
    • IVF og ICSI; ingen indikasjon på økt hyppighet av alvorlige misdannelser (III, III). Økning i enkelte misdannelser kan ikke utelukkes

Forløp

  • En relativ stor andel av par som opplever infertilitet, vil få barn spontant (III)
  • Andelen som får barn etter gjennomgått IVF-behandling er ca 50 % (III)

Pasientinformasjon

  • Informasjonsbrosjyrer
  • Flere bøker utgitt i Skandinavia og Norge om infertilitet (IV, IV). Foreningen for ufrivillig barnløse, medlemsblad (”Utspring”) fire ganger i året
  • Adopsjonsforeninger: Adopsjonsforum, Verdens Barn, InorAdopt
  • Internett, informasjon og samtalefora

Litteratur
Akre O, Cnattingius S, Bergström R, Kvist U, Trichopoulos D, Ekbom A. Human fertility does not decline: evidence from Sweden. Fertil Steril 1999; 71: 1066-9.
Bergh T, Ericson A, Hillensjö T, Nygren K, Wennerholm UB. Deliveries and children born after in-vitro fertilisation in Sweden 1982-95: a retrospective cohort study. Lancet 1999; 354: 1579-85.
Check J, Choe J, Lee G, Dietterich C. The effect on IVF outcome of small intramural fibroids not compressing the uterine cavity as determined by a prospective matched control study. Hum Reprod 2002; 17: 1244-8.
Corson SL. Achieving and maintaining pregnancy after age 40. Int J Fertil Womens Med 1998; 43: 249-56.
Csemiczky G, Harlin J, Fried G. Predictive power of clomiphene citrate challenge test for failure of in vitro fertilization treatment. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81: 954-61.
Delvigne A, Rozenberg S. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Hum Reproduct Upd 2003; 9: 77-96.
Dunphy B, Kay R, Barratt C, Cooke ID. Is routine examination of the male partner of any prognostic value in the routine assessment of couples who complain of involuntary infertility? Fertil Steril 1989; 52: 454-6.
Dunson D, Colombo B, Baird DD. Changes with age in the level and duration of fertility in the menstrual cycle. Hum Reprod 2002; 17: 1399-403.
Evers J, Collins J, Vandekerckhove P. Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003 Oxford: Update Software 2000. Cochrane
Evers J. Female subfertility. Lancet 2002; 360: 151-9.
Fedorcsak P, Dale P, Storeng R, Tanbo T, Åbyholm T. The impact of obesity and insulin resistance on the outcome of IVF or ICSI in women with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001; 16: 1086-91.
George S, George K, Irwin C, Job V, Selvakumar R, Jeyaseelan V, Seshadri MS. Sequential treatment of metformin and clomiphene citrate in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled trial. Hum Reprod 2003; 18: 299-304.
Gjønnæss H. Polycystic ovarian syndrome treated by ovarian electrocautery through the laparoscope. Fertil Steril 1984; 41: 20-5.
Govind A, Obhrai M, Clayton RN. Polycystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait: analysis of 29 polycystic ovary syndrome and 10 control. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 38-43.
Hart R, Khalaf Y, Yeong C, Seed P, Taylor A, Braude P. A prospective controlled study of the effect of intramural uterine fibroids on the outcome of assisted conception. Hum Reprod 2001; 16: 2411-7.
Hughes E, Brennan BG. Does cigarette smoking impair natural or assisted fecundity? Fertil Steril 1996; 66: 679-89.
Hughes E, Collins J, Vandekerckerhove P. Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003 Oxford: Update Software 1999. Cochrane
Hughes E, Collins J, Vanderkerckhove P. Clomiphene citrate for ovulation induction in women with oligo-amenorrhoea (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 Oxford: Update Software 1995. Cochrane
Huynh T, Mollard R, Trounson A. Selected genetic factors associated with male infertility. Hum Reproduct Upd 2002; 8: 183-98.
Johnson N, Mak W, Sowter WC. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003 Oxford: Update Software 2001. Cochrane
Kahn J, Sunde A, von Düring V, Sørdal T, Eriksson N, Molne K. In vitro-fertilisering - hvor stor andel av parene får barn? Tidsskr Nor Laegeforen 1993; 113: 932-5.
Kennedy S. The genetics of endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 82: 129-33.
Moghissi KS. Ovulation detection. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21: 39-55.
Noack T. Hvor mange er ufrivillig barnløse. Tidsskr Nor Laegeforen 1984; 104: 244-6.
Posaci C, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P. Tubal surgery in the era of assisted reproductive technology: clinical options. Hum Reprod 1999; Suppl:120-36.
Paavonen J, Eggert-Kruse W. Chlamydia trachomatis: impact on human reproduction. Hum Reproduct Upd 1999; 5: 433-47.
Rich-Edwards J, Spiegelman D, Garland M, Hertzmark E, Hunter D, Colditz G, Willett W, Wand H, Manson JE. Physical activity, body mass index, and ovulatory disorder infertility. Epidemiology 2002; 13: 184-90.
Rossing M, Daling J, Weiss N, Moore D, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331: 771-6. NEJM
Sharpe RM. Lifestyle and environmental contribution to male infertility. Br Med Bull 2000; 56: 630-42.
Snick H, Snick T, Evers J, Collins J. The spontaneous pregnancy prognosis in untreated subfertile couples: the Walcheren primary care study. Hum Reprod 1997; 12: 1582-8.
Stovall D, Parrish S, Van Voorhis B, Hahn S, Sparks A, Syrop CH. Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduction cycles: results of a matched follow-up study. Hum Reprod 1998; 13: 192-7.
Strömberg B, Dahlquist G, Ericson A, Finnström O, Köster M, Stjernqvist K. Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a population-based study. Lancet 2002; 359: 461-5.
Sundby H, Guttormsen G. Infertilitet: en bok om ufrivillig barnløshet. Oslo: TANO. 1989.
Svartberg J, Carlsen S, Cappelen J, Aanderud S, Lund Johansen M, Schreiner T, Kollevold T,
Bakke S, Bollerslev J. Hyperprolaktinemi og prolaktinom - utredning og behandling. Tidsskr Nor Laegeforen 2002; 122: 494-8.
Tanahatoe S, Hompes P, Lambalk CB. Accuracy of diagnostic laparoscopy in the infertility work-up before intrauterine insemination. Fertil Steril 2003; 79: 361-6.
Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet 1999; 354: 1586-90.
von Düring V, Maltau J, Forsdahl F, Åbyholm T, Kolvik R, Ertzeid G, Steier A, Baste V, Irgens LM. Svangerskap, fodsel og barn etter in vitro-fertilisering i Norge, 1988-91. Tidsskr Nor
Laegeforen 1995; 115: 2054-60.
Weidner W, Krause W, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reproduct Upd 1999; 5: 421-32.
Whittemore A, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 1992; 136: 1184-203. AJE
Wild S, Pierpoint T, Jacobs H, McKeigue P. Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow-up study. Hum Fertil (Camb) 2000; 3: 101-5.
Winston RM. Råd til deg som vil ha barn: om ufrivillig barnløshet. Oslo: Cappelen. 1988.
Zeyneloglu H, Arici A, Olive D, Duleba AJ. Comparison of intrauterine insemination with timed intercourse in superovulated cycles with gonadotropins: a meta-analysis. Fertil Steril 1998; 69: 486-91.

© Norsk gynekologisk forening 2009

Jan Martin Maltau
Hovedredaktør
jan.maltau.@unn.no

Heidi Frances Thornhill
Medredaktør
heidi.thornhill@helse-bergen.no

Marie Ellstrøm Engh
Medredaktør
m.e.engh@medisin.uio.no