Endometriehyperplasi

Nytt Sept. 2019

Bakgrunn

ICD-10

N85.0 Glandulær hyperplasi i endometrium (tilsvarer simpel hyperplasi)
D07.0 Carcinoma in situ (preinvasivt carcinom) i endometrium

Definisjon

Endometriehyperplasi er overvekst av endometrieslimhinne og representerer en heterogen gruppe av morfologiske forandringer som dekker hele spekteret mellom proliferativt endometrium og høyt differensiert carcinom (Kurman et al., 1985) 2b.

WHO klassifikasjon/histologisk klassifisering

I WHO 2014 klassifisering inndeles hyperplasiene i to kategorier:

            1. Endometriehyperplasi (EH)

            2. Endometrial intraepitelial neoplasi (EIN)/Kompleks atypisk hyperplasi

Endometriehyperplasi defineres her som benign lesjon med svært lav risiko for malign utvikling. EIN defineres som premalign lesjon med endret cytologi i kjertelcellene og endret vevsarkitektur som tydelig skiller seg fra omkringliggende vev. Forandringen må være av en viss størrelse.

Klassifiseringen utføres lysmikroskopisk. Kategori 1 er forbundet med svært lav sannsynlighet for kreftutvikling. Kategori 2 har vist høy sannsynlighet for kreftutvikling eller ko-eksisterende kreft (opptil 60%) (Trimble et al., 2006;Owings and Quick, 2014;Kurman et al., 2014;Orbo et al., 2000;Orbo et al., 2008) 2b, 2b, 1a, 2b. 2b.

WHO 2014 avløser WHO 1994 klassifikasjonen som tidligere har vært regnet som gullstandard. Her deles hyperplasier inn i fire ulike kategorier (Kurman et al., 1985) 2b1. Simpel hyperplasi
2. Kompleks hyperplasi uten atypi
3. Simpel atypisk hyperplasi
4. Kompleks atypisk hyperplasi

Kategoriene 1 og 2 regnes i henhold til 2014 klassifikasjonen som kategori 1.
Kategoriene 3 og 4 regnes til kategori 2 i den nyeste klassifiseringen.

Studier har vist at disse histologiske klassifikasjonssystemene har hatt lav reproduserbarhet blant patologer (Bergeron et al., 1999;Kendall et al., 1998;Zaino et al., 2006) 2a, 2b, 2b.

D-score metoden

Flere laboratorier benytter D-score metoden som beslutningsstøtte for risikovurdering og terapianbefaling i tillegg til WHO klassifikasjonen (Baak et al., 1988;Baak et al., 1992;Baak et al., 2001;Baak et al., 2005;Dunton et al., 1996;Mutter et al., 2000;Mutter et al., 2001;Mutter, 2002;Vereide et al., 2003;Orbo et al., 2014) 2b, 2b, 2b, 2a, 2b, 2b, 2a, 2b, 2b,1b.

D-score metoden er en matematisk/statistisk beregning av risiko for kreftutvikling som er basert på objektive morfometriske målinger på histologiske snitt. Ved hjelp av et stort antall mikroskopisk målte vevsparametre (volum prosent stroma, kjernediameter, overflatetetthet av kjertler) beregnes en risiko-score for malign utvikling hos den enkelte pasient ved hjelp av et spesialtilpasset dataprogram. Risikovurdering ved hjelp av D-score har en inndeling i tre ulike kategorier:      

D > 1: pasienten har lav risiko for kreftutvikling
D 0-1: pasienten har lett økt risiko for kreftutvikling
D < 0: pasienten har høy risiko for kreftutvikling (ca 60 %) samt risiko for ko-eksisterende cancer (>40%) (Garuti et al., 2006;Trimble et al., 2006) IIb,Ib.

For alle praktiske formål kan D-score deles i D>0 og D<0

Hyperplasi med D-score < 0 tilsvarer EIN (Mutter et al., 2000;Mutter et al., 2001;Mutter, 2002;Mutter et al., 2007;Hecht et al., 2005) 2a, 2b, 2a, 2b, 2b, 2a.  

Klassifiseringen er objektiv og har vist seg å ha god reproduserbarhet. Metoden er velegnet som grunnlag for terapianbefalinger (Baak et al., 1988;Baak et al., 1992;Baak et al., 2001;Baak et al., 2005;Dunton et al., 1996;Mutter et al., 2000;Mutter et al., 2001;Mutter, 2002;Vereide et al., 2003;Orbo et al., 2014;Orbo et al., 2000;Orbo et al., 2008) 2b, 2b, 2b, 2a, 2b, 2b, 2a, 2b, 2b, 1b, 1b. Tabell 1 viser sammenhengen mellom WHO2014 og D-score.

Tabell 1: Oversikt som viser WHO klassifisering sammenlignet med D-score evaluering.            

 

WHO2014

 

D-score

Endometriehyperplasi

Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN

D-score  > 0

 D-score < 0

 

Forekomst

Det finnes ingen fullstendig nasjonal registrering av endometriehyperplasier i Norge. Med mer enn 750 tilfeller av endometriecancer per år anslår man antallet hyperplasier til mellom 3000 og 4000. Optimal diagnostikk og korrekt behandling av forstadier må derfor ansees å være av stor betydning. De fleste hyperplasier forekommer hos peri-og postmenopausale kvinner men kan forekomme i alle aldersgrupper (Crissman et al.,981;2015a)1a.                                                                                                                                                                                                                                                                                

Risikofaktorer

  • HRT (Bjarnason et al., 1999;Grady et al., 1995;Persson et al., 1999;Furness et al., 2009)2a; 1b, 1b, 2a.
  • Tamoxifen (Cohen, 2004;Fisher et al., 1994;Neri and Maggino, 2009) 2a, 1b.
  • Overvekt (Kaaks et al., 2002;Fader et al., 2009)2b,1b
  • Anovulasjon (Tingthanatikul et al., 2006) 2b
  • Østrogenproduserende svulster (Zanagnolo et al., 2004) 2b
  • PCO (Fearnley et al., 2010;Chittenden et al., 2009) 1a, 2b
  • Lynch (Buchanan et al., 2014;Mork et al., 2016) 1a, 2b

Det finnes svært få studier som vurderer effekten av profylakse mot endometriehyperplasi, men forebyggende tiltak kan være aktuelt hos kvinner med særskilte risikofaktorer som f.eks betydelig adipositas eller kronisk anovulasjon. Hormonspiral kan vurderes (Linkov et al., 2008) 1a.

Diagnostikk

 Symptomer

Endometriehyperplasi har ingen spesifikke symptomer men gir som oftest blødningsforstyrrelser:
- Postmenopausal blødning 
- Menometrorrhagi (Bachmann et al., 2003;Vakiani et al., 1996) 2a,2b

Krever individuell vurdering

Undersøkelser

Vaginal ultralydundersøkelse

Det er ingen absolutt endometrietykkelse som garanterer fravær av hyperplasi og cancer, men sannsynligvis lav risiko ved tykkelse under 4 mm og jevnt avgrenset endometrium (Gull et al., 2003) 2a.  

Histologisk prøve fra endometriet.

Endometriebiopsi/aspirasjon kan brukes primært (Dijkhuizen et al., 2000) 2a

Fraksjonert abrasio anbefales (eventuelt med tillegg av hysteroskopi) ved ikke avklart diagnose (2015b)1a.  Transcervical reseksjon (TCR) er ikke egnet som diagnostisk metode for endometriehyperplasi grunnet varmeskade som endrer både enkeltceller og vevsarkitektur.

Vurdere videre utredning ved mistanke om hormonproduserende tumor (mistenkes ved histologisk funn av hyperplastisk endometrium hos langvarig postmenopausale kvinner som ikke bruker hormonsubstitusjon).

Differensialdiagnoser ved histologisk undersøkelse

Ved histologisk undersøkelse kan de under nevnte tilstander forveksles med endometriehyperplasi

  • Endometriecarcinom
  • Sekretoriske forandringer
  • Endometrium med lettere grad av hormonforstyrrelse
  • Graviditetsforandringer
  • Basale lag av endometriet

 

Tiltak/behandling
Hyperplasi med lav risiko for kreftutvikling

Pasienter med lav risiko for kreftutvikling (se tabell 2) kan behandles konservativt. 

Tabell 2: Hyperplasier med lav risiko for kreftutvikling som kan behandles konservativt

WHO-2014 klassifikasjon

D-score

 

Endometriehyperplasi

 

D-score > 0

 

 

Konservativ behandling med progestin

Det finnes ikke entydige retningslinjer i litteraturen med henblikk på dose, varighet og type av progestin og ulike regimer er fortsatt i bruk. I de senere årene er det kommer flere populasjonsbaserte studier som viser god effekt av hormonspiral som behandling ved endometriehyperplasi (Gallos et al., 2010;Orbo et al., 2008;Orbo et al., 2014;Varma et al., 2008;Wildemeersch et al., 2007) 1a, 2a, 1a, 2b, 2b.  Ved inneliggende hormonspiral er konsentrasjonen av progestin i endometriet vist å være 100 ganger høyere sammenlignet med den konsentrasjonen som er målt ved per oral behandling (Nilsson et al., 1982) 1b. En nylig publisert nasjonal RCT viste 100 % respons hos alle som fikk hormonspiral men bare 69 % respons hos som fikk lavdosert per oral progestin.  Av de som fikk kontinuerlig per oral progestinbehandling hadde 96 % respons (Orbo et al., 2014) 1b. 

Eksempel på intrauterin behandling:

Levonorgestrel hormonspiral. Behandlingen er vist å ha effekt etter 3-6 måneder, men kan med fordel kontinueres da det er vist at mer enn 40 % får tilbakefall etter seponering (Orbo et al., 2016) 1b. Spiralen bør skiftes hvert femte år. Forandringene i endometriet er de samme som ved høye doser progestin per oralt (Perino et al., 1987;Scarselli et al., 1988;Vereide et al., 2003;Orbo et al., 2014) 3, 3,2b,1b.

Eksempel på syklisk per oral behandling:
Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os i 10-14 dager per syklus i 3-6 mnd. (Ferenczy and Gelfand, 1989) 2a

 

Eksempel på kontinuerlig per oral behandling:

  • Medroksyprogesteronacetat 10 mg per os daglig 3-6 måned (Randall and Kurman, 1997) 2a.
  • Medroksyprogesteronacetat 30 mg per os daglig 3-6 måneder (Ferenczy and Gelfand, 1989)2a.

Hyperplasi med høy risiko for kreftutvikling
Pasienter med høy risiko for kreftutvikling (se tabell 3) behandles kirurgisk

Tabell 3: Hyperplasier med økt risiko for kreftutvikling eller økt sannsynlighet for ko-eksisterende carcinom som bør behandles kirurgisk 

WHO 2014

D-score

Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN

 D-score  < 0

 
På grunn av høy risiko for ko-eksisterende cancer bør disse pasientene utredes preoperativt som endometriecancer (Garuti et al., 2006;Trimble et al., 2006) IIb, Ib.

Disse pasientene inngår i pakkeforløp.

Kirurgisk behandling

  • Hysterektomi eventuelt med bilateral salpingo-ooforektomi
  • Endometrieablatio/TCRE er ikke anbefalt primærbehandling av hyperplasi. Slik behandling kan vanskeliggjøre adekvat oppfølging. Histologi etter slik behandling er ofte lite representativ pga. adheranser og tildekking av kjertelvev. Gjelder alle typer hyperplasi.

Dersom pasienten har kontraindikasjoner mot kirurgisk behandling eller ønsker bevaring av fertilitet, kan høye doser progestin unntaksvis benyttes ved de alvorligste hyperplasiene (EIN/ kompleks hyperplasi med atypi, D- score <0) under tett oppfølging i samarbeid med gynekologisk onkologisk senter (Randall and Kurman, 1997;Baker et al., 2017) 2a, 3. Slik behandling kan være intrauterin (hormonspiral) eller per oral (f.eks Megace 160mg /dag) (Baker et al., 2017) 3. 

Forløp og prognose
Det naturlige forløp av endometriehyperplasier har vært lite kjent  (Kurman et al., 1985) IIb. Dette skyldes blant annet at:

  • Klassifiseringen varierer og at reproduserbarheten at blant patologer ikke er optimal (Zaino et al., 2006) 1b.
  • Lesjonene fjernes helt eller delvis ved abrasio, hormonell og/eller kirurgisk behandling. 

 

 Nye studier viser at hyperplasi vil residivere i betydelig grad etter primær behandlingsrespons etter at behandling seponeres (Gallos et al., 2013a;Gallos et al., 2013b;Orbo et al., 2008;Orbo et al., 2016) 2b, 2b, 2b, 1b.  Kreftrisiko for de ulike gruppene av endometriehyperplasi er svært varierende i de ulike studier (2-50 %). De oppfølgingsstudiene som foreligger er ikke direkte sammenlignbare og oppfølging er kortvarig (Horn et al, 2004;Janicek and Rosenshein, 1994;Kurman et al., 1985;Mecke et al., 1994;Novac et al., 2005;Tabata et al., 2001;Widra et al., 1995) 2a, 2a, 2b, 2b, 2a, 3, 2b.

I en nylig publisert RCT med 2 års oppfølging etter avsluttet behandling (n=153) fikk mer enn 40 % av kvinnene tilbakefall av hyperplasi under oppfølgingsperioden. 

Tilbakefallsfrekvensen var uavhengig av om kvinnene hadde fått hormonspiral eller per oral progestin (Orbo et al., 2016) 1b. De fleste residiverte i løpet av de første 2 år etter seponering av behandling.

En populasjonsbasert studie (n=57) fra UNN med mer enn 15 års oppfølging etter avsluttet behandling viste at mer enn 20 % fikk residiv av hyperplasi mens en pasient utviklet endometriecancer i løpet av oppfølgingstiden (Sletten et al., 2017) 2a.

Oppfølging                                                                                                           

  • På bakgrunn av at det er påvist betydelig recidivfrekvens de 2 første årene etter behandling, anbefales kontroller i 2 år etter avsluttet progestinbehandling

Her gir vi forslag til oppfølging ut fra eksisterende kunnskap om alvorlighetsgrad og residiv.

  • Endometriehyperplasi (WHO 2014, type 1) og D-score > 0 som responderer på progestinbehandling bør kontrolleres med histologisk prøve hver 6-12 måned i minst 2 år etter avsluttet behandling med normalisering av endometriet.  Kontinuering av intrauterin progestin med hormonspiral bør overveies (Orbo et al., 2016) IIb, Ib 
  • Endometrial intraepitelial neoplasi, EIN (WHO 2014, type 2) og D-score < 0 som får konservativ behandling med progestiner, for eksempel ut fra ønske om bevart fertilitet, bør følges av lege med gynekologisk onkologisk kompetanse og med histologisk kontroll hver 3. måned. Kontroller etter normalisering individualiseres.
  • Ved persisterende hyperplasi bør behandling intensiveres ved øking av dose progestin eventuelt kirurgisk behandling.

 Komplikasjoner

 Per/postoperative
Se kap. endometriecancer

Bivirkning av progestinhormoner 

  •  Mest uttalt ved høye doser
  • Blødningsforstyrrelser
  • Vektøkning, væskeretensjon,
  • Hodepine
  • Kvalme, dyspepsi
  • Mastalgi
  • Hirsutisme, akne
  • Svette, tremor, insomni, nedstemthet
  • Kardiovaskulære komplikasjoner

Endometriepolypper

Polypper som utgår fra endometriet kan variere i størrelse, de beskrives gjerne som bredbasede eller stilkete. De kan være solitære eller multiple. Forekomsten av endometriepolypper varierer mellom 10 og 40 % hos kvinner med blødningforstyrrelser og i opptil 12 % hos kvinner uten symptomer  (Anastasiadis et al., 2000;Lieng et al., 2007) 2a, 2a. Hyperplasilignende forandringer forekommer  ofte i polypper.

Endometriepolypper med hyperplasi (hyperplastiske polypper) kan mest sannsynlig vurderes på samme måte som endometriehyperplasi uten polyppforandringer. Morfologiske forandringer i hyperplastiske polypper svarer til de man finner i hyperplasier i ikke polyppøst endometrium. Diagnostikk i henhold til WHO klassifikasjon og D-score kan derfor benyttes på hyperplastiske polypper.  Det finnes imidlertid foreløpig ingen studier som med sikkerhet viser at hyperplastiske polypper har patogenese/ klinisk forløp som tilsvarer hyperplasi i endometriet forøvrig. Oppfølgingsstudier pågår.

 

Råd til primærlegen

Vevsprøve fra endometriet ved postmenopausal blødning, menometrorrhagi eller endret blødningsmønster peri-menopausalt. Vurdere langvarig intrauterin progestinbehandling som profylakse til risikogrupper eller som langtids behandling ved hyperplasi dersom pasienten tolererer dette.

Pasientinformasjon

Informasjon bør omfatte:

  • Funn som er gjort (Ultralyd, Histologisk prøve) og plan for videre behandling
  • Ved hormonell behandling:
  • Informasjon om bivirkninger og opplegg for kontroll av behandlingseffekt
  • Funn ved oppfølgingskontroll (histologisk prøve)
  • Plan for videre behandling som f. eks fortsatt hormonterapi, utelukkende kontroll, eller (ved persistens/ forverring) operativ behandling
  • Ved operativ behandling: pre- og postoperativ informasjon: se kapittel om endometriecancer 

Litteratur

Anastasiadis PG, Koutlaki NG, Skaphida PG, Galazios GC, Tsikouras PN, Liberis VA (2000) Endometrial polyps: prevalence, detection, and malignant potential in women with abnormal uterine bleeding. Eur J Gynaecol Oncol 21 (2): 180-183

Baak JP, Mutter GL, Robboy S, van Diest PJ, Uyterlinde AM, Orbo A, Palazzo J, Fiane B, Lovslett K, Burger C, Voorhorst F, Verheijen RH (2005) The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system. Cancer 103 (11): 2304-2312

Baak JP, Nauta JJ, Wisse-Brekelmans EC, Bezemer PD (1988) Architectural and nuclear morphometrical features together are more important prognosticators in endometrial hyperplasias than nuclear morphometrical features alone. J Pathol 154 (4): 335-341

Baak JP, Orbo A, van Diest PJ, Jiwa M, de BP, Broeckaert M, Snijders W, Boodt PJ, Fons G, Burger C, Verheijen RH, Houben PW, The HS, Kenemans P (2001) Prospective multicenter evaluation of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias. Am J Surg Pathol 25 (7): 930-935

Baak JP, Wisse-Brekelmans EC, Fleege JC, van der Putten HW, Bezemer PD (1992) Assessment of the risk on endometrial cancer in hyperplasia, by means of morphological and morphometrical features. Pathol Res Pract 188 (7): 856-859

Bachmann LM, ter RG, Clark TJ, Gupta JK, Khan KS (2003) Probability analysis for diagnosis of endometrial hyperplasia and cancer in postmenopausal bleeding: an approach for a rational diagnostic workup. Acta Obstet Gynecol Scand 82 (6): 564-569

Baker WD, Pierce SR, Mills AM, Gehrig PA, Duska LR (2017) Nonoperative management of atypical endometrial hyperplasia and grade 1 endometrial cancer with the levonorgestrel intrauterine device in medically ill post-menopausal women. Gynecol Oncol 146 (1): 34-38

Bjarnason K, Cerin A, Lindgren R, Weber T (1999) Adverse endometrial effects during long cycle hormone replacement therapy. Scandinavian Long Cycle Study Group. Maturitas 32 (3): 161-170

Buchanan DD, Rosty C, Clendenning M, Spurdle AB, Win AK (2014) Clinical problems of colorectal cancer and endometrial cancer cases with unknown cause of tumor mismatch repair deficiency (suspected Lynch syndrome). Appl Clin Genet 7:183-93. doi: 10.2147/TACG.S48625. eCollection;%2014. 183-193

Chittenden BG, Fullerton G, Maheshwari A, Bhattacharya S (2009) Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review. Reprod Biomed Online 19 (3): 398-405

Cohen I (2004) Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol 94 (2): 256-266

Committee on Gynecologic Practice, Society of Gynecologic Oncology (2015) The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion no. 631 Endometrial intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 125 (5): 1272-1278

Crissman JD, Azoury RS, Barnes AE, Schellhas HF (1981) Endometrial carcinoma in women 40 years of age or younger. Obstet Gynecol 57 (6): 699-704

Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP (2000) The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer 89 (8): 1765-1772

Dunton CJ, Baak JP, Palazzo JP, van Diest PJ, McHugh M, Widra EA (1996) Use of computerized morphometric analyses of endometrial hyperplasias in the prediction of coexistent cancer. Am J Obstet Gynecol 174 (5): 1518-1521

Fader AN, Arriba LN, Frasure HE, von Gruenigen VE (2009) Endometrial cancer and obesity: epidemiology, biomarkers, prevention and survivorship. Gynecol Oncol 114 (1): 121-127

Fearnley EJ, Marquart L, Spurdle AB, Weinstein P, Webb PM (2010) Polycystic ovary syndrome increases the risk of endometrial cancer in women aged less than 50 years: an Australian case-control study. Cancer Causes Control 21 (12): 2303-2308

Ferenczy A, Gelfand M (1989) The biologic significance of cytologic atypia in progestogen-treated endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 160 (1): 126-131

Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronin WM (1994) Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 86 (7): 527-537

Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A, Hickey M, Farquhar C (2009) Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev (2): CD000402

Gallos ID, Ganesan R, Gupta JK (2013a) Prediction of regression and relapse of endometrial hyperplasia with conservative therapy. Obstet Gynecol 121 (6): 1165-1171

Gallos ID, Krishan P, Shehmar M, Ganesan R, Gupta JK (2013b) LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia: a long-term comparative cohort study. Hum Reprod 28 (11): 2966-2971

Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam S, Papapostolou TK, Coomarasamy A, Gupta JK (2010) Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 203 (6): 547-10

Garuti G, Mirra M, Luerti M (2006) Hysteroscopic view in atypical endometrial hyperplasias: A correlation with pathologic findings on hysterectomy specimens. J Minim Invasive Gynecol 13 (4): 325-330

Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D (1995) Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 85 (2): 304-313

Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S (2003) Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 188 (2): 401-408

Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS (2002) Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11 (12): 1531-1543

Kreftregisteret. Kreftstatistikk. Kreftregisteret Norge . 2015a.  Kreftregisteret.

Ref Type: Electronic Citation

Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ (1985) The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer 56 (2): 403-412

Lieng M, Qvigstad E, Sandvik L, Jorgensen H, Langebrekke A, Istre O (2007) Hysteroscopic resection of symptomatic and asymptomatic endometrial polyps. J Minim Invasive Gynecol 14 (2): 189-194

Linkov F, Edwards R, Balk J, Yurkovetsky Z, Stadterman B, Lokshin A, Taioli E (2008) Endometrial hyperplasia, endometrial cancer and prevention: gaps in existing research of modifiable risk factors. Eur J Cancer 44 (12): 1632-1644

Mork ME, Rodriguez A, Taggart MW, Rodriguez-Bigas MA, Lynch PM, Bannon SA, You YN, Vilar E (2016) Identification of MSH2 inversion of exons 1-7 in clinical evaluation of families with suspected Lynch syndrome. Fam Cancer 10-9960

Mutter GL (2002) Diagnosis of premalignant endometrial disease. J Clin Pathol 55 (5): 326-331

Mutter GL, Baak JP, Crum CP, Richart RM, Ferenczy A, Faquin WC (2000) Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry. J Pathol 190 (4): 462-469

Mutter GL, Baak JP, Fitzgerald JT, Gray R, Neuberg D, Kust GA, Gentleman R, Gullans SR, Wei LJ, Wilcox M (2001) Global expression changes of constitutive and hormonally regulated genes during endometrial neoplastic transformation. Gynecol Oncol 83 (2): 177-185

Neri F, Maggino T (2009) Surveillance of endometrial pathologies, especially for endometrial cancer, of breast cancer patients under tamoxifen treatment. Eur J Gynaecol Oncol 30 (4): 357-360

Nilsson CG, Haukkamaa M, Vierola H, Luukkainen T (1982) Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clin Endocrinol (Oxf) 17 (6): 529-536

Orbo A, Arnes M, Hancke C, Vereide AB, Pettersen I, Larsen K (2008) Treatment results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification: a follow-up study comparing effect of LNG-IUD and oral progestins versus observation only. Gynecol Oncol 111 (1): 68-73

Orbo A, Arnes M, Vereide AB, Straume B (2016) Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens. BJOG 123 (9): 1512-1519

Orbo A, Baak JP, Kleivan I, Lysne S, Prytz PS, Broeckaert MA, Slappendel A, Tichelaar HJ (2000) Computerised morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern Norway. J Clin Pathol 53 (9): 697-703

Orbo A, Vereide A, Arnes M, Pettersen I, Straume B (2014) Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia: a national multicentre randomised trial. BJOG 121 (4): 477-486

Perino A, Quartararo P, Catinella E, Genova G, Cittadini E (1987) Treatment of endometrial hyperplasia with levonorgestrel releasing intrauterine devices. Acta Eur Fertil 18 (2): 137-140

Persson I, Weiderpass E, Bergkvist L, Bergstrom R, Schairer C (1999) Risks of breast and endometrial cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. Cancer Causes Control 10 (4): 253-260

Randall TC, Kurman RJ (1997) Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol 90 (3): 434-440

Scarselli G, Tantini C, Colafranceschi M, Taddei GL, Bargelli G, Venturini N, Branconi F (1988) Levo-norgestrel-nova-T and precancerous lesions of the endometrium. Eur J Gynaecol Oncol 9 (4): 284-286

Sletten ET, Arnes M, Lysa LM, Moe BT, Straume B, Orbo A (2017) Prediction of Relapse After Therapy Withdrawal in Women with Endometrial Hyperplasia: A Long-term Follow-up Study. Anticancer Res 37 (5): 2529-2536

Tingthanatikul Y, Choktanasiri W, Rochanawutanon M, Weerakeit S (2006) Prevalence and clinical predictors of endometrial hyperplasiain anovulatory women presenting with amenorrhea. Gynecol Endocrinol 22 (2): 101-105

Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, Silverberg S, Lim PC, Burke JJ, Alberts D, Curtin J (2006) Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 106 (4): 812-819

Vakiani M, Vavilis D, Agorastos T, Stamatopoulos P, Assimaki A, Bontis J (1996) Histopathological findings of the endometrium in patients with dysfunctional uterine bleeding. Clin Exp Obstet Gynecol 23 (4): 236-239

Varma R, Soneja H, Bhatia K, Ganesan R, Rollason T, Clark TJ, Gupta JK (2008) The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia--a long-term follow-up study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 139 (2): 169-175

Vereide AB, Arnes M, Straume B, Maltau JM, Orbo A (2003) Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecol Oncol 91 (3): 526-533

Wildemeersch D, Janssens D, Pylyser K, De WN, Verbeeck G, Dhont M, Tjalma W (2007) Management of patients with non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: long-term follow-up. Maturitas %20;57 (2): 210-213

Zaino RJ, Kauderer J, Trimble CL, Silverberg SG, Curtin JP, Lim PC, Gallup DG (2006) Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 106 (4): 804-811

Zanagnolo V, Pasinetti B, Sartori E (2004) Clinical review of 63 cases of sex cord stromal tumors. Eur J Gynaecol Oncol 25 (4): 431-438