Inflammatoriske revmatiske sykdommer og kollagenoser

Johan Fredrik Skomsvoll
Marianne Wallenius
Kjell Å. Salvesen
Sindre Grindheim

Søkestrategi

Pregnancy + aktuelle tilstand

Anbefalinger

  • Tverrfaglig samarbeid mellom revmatolog, nefrolog og obstetriker ved planlegging av svangerskap og oppfølging under svangerskap
  • Jevnlig oppfølging før – under - og etter svangerskap hos revmatolog
  • Medikamentell behandling planlegges i god tid i forkant av et svangerskap
  • Teratogene medikamenter skal seponeres (se tabell metodebok). Immunosuppressiv behandling og antikoagulasjonsbehandling i henhold til anbefalte retningslinjer (se tabell metodebok)
  • Hos kvinner med høy risiko for komplikasjoner, bør alle svangerskapskontroller skje hos spesialist i kvinnesykdommer og fødselshjelp
  • Kvinner med aktiv bindevevssykdom (SLE, SS, APS) tilbys ultralyd ved 12, 18, 28, 32 og 36 uker og blodstrømsmålinger ved behov. ASA profylakse anbefales
  • Kvinner med revmatiske sykdommer (RA, JIA, AS) tilbys spesialistkontroll (med ultralyd) ved 32 uker
  • Dersom svangerskapet forløper problemfritt planlegges, vaginal fødsel ved termin

Definisjoner
Inflammatoriske artritter

RA (revmatoid artritt), JIA (juvenil revmatoid artritt) og uspesifisert artritt er inflammatoriske leddsykdommer som kan affisere små og store ledd, cervikalcolumna og av og til indre organer.

Spondylartritt inklusive psoriasis artritt er karakterisert av inflammasjon i ryggsøyle, bekkenregion og perifere ledd, men også andre organer som øye (iridocyclitt) og hjerte (aortitt/aortainsuff) kan være affisert. Ankyloserende spondylitt er den hyppigst forekommende undergruppe av spondylartritter.

Bindevevssykdommer

SLE (systemisk lupus erythematosus) er en immunkompleksmediert inflammatorisk bindevevssykdom som kan ramme mange organer, f. eks. hud, ledd, blod, nyre, hjerte, lunge og CNS.

APS (antifosfolipid antistoffsyndrom)er karakterisert ved residiverende tromboembolier og/eller gjentatt spontan abort og positive antifosfolipid antistoffer (anti-cardiolipin IgG, IgM og/eller lupusantikoagluant, og anti-beta 2 glykoprotein). Det skal være to positive prøver med klinisk signifikant forhøyet titer med tre måneders mellomrom. APS kan være primær eller sekundær (til for eksempel SLE).

SS (Sjøgrens syndrom) er karakterisert ved inflammasjon i eksokrine kjertler, siccasymptomer, og kan ha multiorgan affeksjon og positiv antinukleært antistoff (ANA) med undergrupper anti SSA og anti SSB.

MCTD (Mixed connective tissue disease) er en blandet bindevevssykdom med kliniske karakteristika fra både SLE og SS. Klinikk kan domineres av Raynaud symptomer og immunologisk av anti RNP-antistoffer.

SScl (Systemisk sklerose) er en betennelsesaktig revmatisk multiorgansykdom karakterisert av økt fibrosedannelse, vaskulopati og dannelse av autoantistoffer. Patologisk ses økt deponering av proteiner i ekstracellulær matriks og vaskulopati med progredierende karobliterasjon. Ved pulmonal hypertensjon eller spesifikk lungeaffeksjon frarådes svangerskap.

Vaskulitter

Granulomatøs polyangiitt (Wegeners granulomatose) er karakterisert av nekrotiserende vaskulitt i luftveiene og dannelse av granulomer og granulomatøs betennelse samt utvikling av glomerulonefritt. Immunologisk karakterisert av positiv anti-neutrofilt cytoplasmatisk antigen (ANCA) og titer kan øke ved nyreaffeksjon. Kvinner med nyreaffeksjon eller tracheal innsnevring bør vurderes spesifikt i forbindelse med ønske om svangerskap.

Takayasus arteritt (TA) er kronisk arteritt i store kar, hovedsakelig i aorta og dens avganger. Patologisk ses transmural inflammasjon og kjempeceller som gir veggfortykkelse, fibrose, stenose, trombedannelser eller aneurysmer. TA er sjelden med ca. 10 nye tilfeller årlig i Norge og rammer først og fremst kvinner i fertil alder. Ved ønske om svangerskap skal kvinnene vurderes av kardiolog og evt. nefrolog. Hypertensjon er hyppig beskrevet som svangerskapskomplikasjon1,2.

Kvinner i fertil alder

SLE   Insidens 3-5 per 100 000 per år og prevalens 0,05 %
RA   Insidens 25 per 100 000 per år og prevalens 0,5 %
AS   Insidens 7-10 per 100000 per år. Prevalens 0,4-1.3 %

Etiologi/patogenese

Ukjent. Sannsynligvis genetisk predisposisjon kombinert med eksponering for miljøfaktorer som bl.a. virus eller bakterier.

Interaksjonen svangerskap og revmatisk sykdom

Svangerskap kan påvirke grunnsykdommen. SLE-pasienter kan få økt inflammatorisk aktivitet. For best mulig forløp av svangerskap, bør pasienten være i en rolig sykdomsfase 6 måneder før konsepsjonstidspunkt3. Inflammatorisk aktivitet ved RA kan reduseres (40-60 %) i svangerskapet. Spondylartritter kan få økt inflammatorisk aktivitet. Inflammatorisk artritt forverres som regel ila de første seks måneder etter fødselen4-6.

Kvinner med kollagenoser (spesielt SLE) har høy risiko for svangerskapskomplikasjoner7-10. Kvinner med andre revmatiske sykdommer (RA, JIA, og spondylartritt) har klart lavere risiko enn ved SLE og på enkelte utkommemål har pasientene ikke vesentlig høyere risiko enn normalbefolkningen6,11-14:

Antifosfolipid antistoff (aPL)8,9(III)

Det skilles mellom primær og sekundær antifosfolipid syndrom (APS). Ved den primære formen foreligger ingen annen grunnliggende autoimmun systemsykdom. Ved sekundær APS foreligger en annen primær systemsykdom som f.eks SLE eller Sjøgrens syndrom.

  1. Positiv aPL finnes hos 30-40 % av SLE-pasienter
  2. Kvinner med APS (alltid positiv aPL) kan ha følgende komplikasjoner
    • Spontanabort hos 55 % (habituell abort: 40 % og 2. trimester abort: 30-45 %)
    • Preeklampsi hos 30 %
    • Vekstretardasjon hos 40 %
  3. Høy risiko for trombose/emboli, særlig ved
    • Tidligere gjentatte aborter
    • Tidligere trombose/emboli
    • Positiv LAC-lupus antikoagulant
    • Positiv aCL - antistoff av IgG klasse
    • Vedvarende høyt titer av antistoffer (> 50)
    • Kombinasjonen av pos LAC og aCL IgG

Andre autoantistoffer

  1. Anti-nativ DNA kan være nyttig for å skille lupus nefritt fra preeklampsi. Hvis testen er positiv, bør den gjentas en gang i hvert trimester (Positiv test er mest sannsynlig nefritt?)
  2. Anti-SSA (=anti-Ro) og Anti-SSB (=anti-La). Transplacental passasje av antistoffer mot SSA og SSB øker risikoen for neonatalt lupus syndrom og kongenital hjerteblokk. Begge tilstander er meget sjeldne. Antistoffene påvirker ikke selve svangerskapet
  3. ANA, aCL og LAC tas rutinemessig ved uforklarlig intrauterin fosterdød. At en positiv aPL test kan forklare et intrauterint dødsfall uten samtidig klinikk på SLE/APS er lite sannsynlig (men kan ikke utelukkes)
  4. Det er funnet en assosiasjon mellom anti-beta 2 glycoprotein I og forekomst av uønskede svangerskapshendelser og tromboemboli. Studiene er ikke entydige. A-beta 2 GPI kan predikere eklampsi og preeklampsi, men det er behov for flere studier16

Behandling/oppfølging og komplikasjoner
Oppfølging av mor

  1. Klinisk vurdering: BT, hud, ledd og hjerte/lungeaffeksjon
  2. Blodprøver: Hb, leukocytter, trombocytter og kreatinin, komplementverdier
  3. Urinprøve: proteinuri/hematuri og mikroskopi (obs erytrocyttsylindere)
  4. Autoantistoffer: har betydning ved kollagenoser og antifosfolipid antistoff syndrom.
    aPL = antifosfolipid antistoff, LAC = lupusantikoagulans, aCL = antiCardiolipin antistoff, ANA = antinukleært antistoff, SSA = Sjøgrens syndrom A, SSB = Sjøgrens syndrom B
  5. Utelukke pulmonal hypertensjon før svangerskap: ekko doppler cor og om nødvendig høyresidig hjertekateterisering hos kvinner med bindevevssykdommer og vaskulitter15. Pulmonal hypertensjon er en kontraindikasjon for svangerskap

Revmatiske sykdommer med lav risiko for komplikasjoner (RA, JIA, AS)

Svangerskapsomsorg i primærhelsetjenesten. Kvinner bør tilbys en spesialistvurdering (med ultralyd) ved 32 uker. Eventuelle NSAIDS skal seponeres ved svangerskapsuke 32, og man bør samtidig diskutere forløsningsmåte og valg av fødested6,17 (III, IV)

De fleste kvinner med revmatisk sykdom kan føde vaginalt. Ved betydelig hofteleddsaffeksjon eller ankylose i iliosakralledd må man vurdere keisersnitt. Ved atlantoaksial instabilitet er det viktig å diskutere med anestesilege hvordan man skal håndtere et eventuelt akutt keisersnitt i narkose. Hos kvinner med AS kan tradisjonell regional smertelindring i form av epidural anestesi ved fødsel bli en utfordring, og den gravide bør få informasjon av anestesilege før fødsel.6,18

Revmatiske sykdommer med høy risiko for komplikasjoner (SLE, SS, APS)7,9,17

  1. Preeklampsi er vanlig og kan være vanskelig å skille fra Lupus-nefritt. Stigende kreatinin, patologisk urinsediment med erytrocyttsylindere, økning i anti DNA og økning av ekstrarenale symptomer tyder på økt aktivitet i SLE og taler for en aktiv lupusnefritt
  2. Økt risiko for utvikling av hjerteblokk hos fosteret hvis det foreligger anti Ro/SSA og anti La/SSB antistoffer. Imidlertid er dette svært sjelden forekommende (< 5 %). Slike antistoffer kan finnes ved både SLE og SS
  3. Økt risiko for uheldig svangerskapsutfall hvis det foreligger antifosfolipid antistoffer (finnes hos 30-40 % av SLE-pasienter). Ved SLE bør tilstanden ha vært stabil i seks måneder med stabilt BT og nyrefunksjon før svangerskap planlegges. Svangerskapskomplikasjoner sees hos > 50 % av kvinner med aktiv SLE nyreaffeksjon. Det er betydelig økt risiko ved kreatinin > 140, og svangerskap frarådes ved kreatinin > 180. Graden av proteinuri har ikke betydning for prognosen. Tidligere nyrebiopsi kan gi tilleggsinformasjon, og dårligst prognose har kvinner med diffus proliferativ glomerulonefritt. Gravide kvinner med lupus nefritt bør følges av et tverrfaglig team av revmatolog, nefrolog og obstetriker ved spesialavdeling

Oppfølging17 (III/IV)

  1. Ultralyd ved 12 uker. Alle kvinner skal ha ASA profylakse (ASA 75 mg daglig). Tilleggsbehandling med lavmolekylært heparin kan være aktuelt (se nedenfor). Alle bør screenes for anti Ro/SSA og anti La/SSB antistoffer ved første kontroll
  2. Svangerskapskontroller av kvinner med inflammatorisk revmatisk systemsykdom bør skje hos spesialist i kvinnesykdommer og fødselshjelp. SLE pasienter med kun hudaffeksjon skal ikke følges opp særskilt
  3. Ved påviste anti Ro/SSA og anti La/SSB er det risiko for kongenitalt hjerteblokk. Særlig utsatt er kvinner med IgG anti-Ro 52kd antistoffer, og kvinner med tidligere affiserte foster/barn (gjentakelsesrisiko 16-25 %). Hjerteblokk oppstår vanligvis mellom 16 og 24 uker. Det er ikke vist helsemessig gevinst av ukentlige målinger av AV tid for å oppdage tidlige tegn på hjerteblokk. Slik overvåkning er derfor ikke anbefalt. Kvinner med tidligere barn med hjerteblokk bør ha kontakt med spesialavdeling (fostermedisiner + revmatolog)
  4. Vekstkontroll med ultralyd ved 28, 32 og 36 uker. Blodstrømsmålinger ved behov. Tverrfaglig samarbeid mellom revmatolog, nefrolog og fødselslege
  5.  Dersom svangerskapet forløper problemfritt, planlegges vaginal fødsel ved termin

Forslag til antikoagulasjon for gravide med antifosfolipid antistoffer med eller uten sykehistorie på trombose eller APS 19-22 (III, IV)

Tabell 1

aPL positive pasienter uten historie på trombose (minst to positive prøver)
< 3 tidlige spontanaborter  
  • Acetylsalicyl (ASA) 75 mg/dag 2 uker før planlagt konsepsjon og seponeres 3 uker før forventet fødsel
  1. >= 3 tidlige spontanaborter (habituell abort)
  2. Fosterdød i 2. eller 3. trimester
  3. Prematur fødsel (< 34 uker) som følge av alvorlig preeklampsi eller placentasvikt
 
  • ASA 75 mg/dag 2 uker før planlagt konsepsjon
  • Lavmolekylært heparin (LMVH) (profylaksedose)
  • Siste tre uker før forventet fødsel, seponeres ASA, og man bruker bare LMVH
  • Profylaktisk LMVH seponeres minst 10 timer før regional anestesi, planlagt induksjon eller keisersnitt
  • LMVH kan startes 6-8 timer etter fødsel eller keisersnitt (klinisk vurdering/blødningsstatus)
  • Behandling i 4-6 uker postpartum med LMVH eller Warfarin
aPL positive pasienter med historie på trombose
Tidligere venøs/arteriell tromboembolisk hendelse  
  • ASA 75 mg/dag 2 uker før konsepsjon
  •  LMVH (profylaksedose > 6mnd etter tromboembolihendelse)
  • Siste tre uker før forventet fødsel, seponeres ASA, og man bruker bare LMVH.
  • Behandling i 6-12 uker postpartum med LMVH eller warfarin
  • Høyrisikopasienter med primær APS eller sek APS til SLE må vurderes for hydroksyklorokin (Plaquenil) behandling
  • Warfarinbehandling bør kontinueres etter svangerskapet ved etablert APS uten tidsbegrensning
APS og samtidig trombocytopeni: trc <50 000  
  • Høydose prednisolon 20-60 mg/døgn inntil tilfredstillende trombocyttall med deretter gradvis nedtrapping
  • Unngå ASA ved lave trombocytt-tall
  • Seponer LMVH når trombocytter <50 000 Behandlingsresistent trombocytopeni før fødsel: IVIg (0,5 g/kg)

Immunosuppressiv behandling av gravide SLE-pasienter17,22-25 (III, IV)

Pasienter som står på stabil medikasjon og som har god indikasjon for behandling, bør ikke seponere medikamenter når de har blitt gravide. Dette gjelder behandling med kortikosteroider, azatioprin og antimalariamidler. Det er dokumentert økt risiko for oppbluss av sykdommen dersom antimalariamidler seponeres.

Linker

Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR)

Anbefalinger vedrørende antirevmatiske medikamenter under svangerskapet6 (III, IV) finnes i en egen tabell på nettsider for NKSR og metodeboken som oppdateres kontinuerlig

Pasientinformasjon

Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) gir informasjon, råd og veiledning til kvinner og menn med revmatisk sykdom som planlegger svangerskap, er gravide eller har små barn.
Henvendelse e-post: nksr@stolav.no,

Bok: "Mor og far med revmatisk sykdom" kan bestilles.

Litteratur

  1. Hidaka N, Yamanaka Y, Fujita Y, Fukushima K, Wake N. Clinical manifestations of pregnancy in patients with Takayasu arteritis: experience from a single tertiary center. Arch Gynecol Obstet 2012; 285(2):377-85.
  2. Mandal D, Mandal S, Dattaray C, Banerjee D, Ghosh P, Ghosh A et al. Takayasu arteritis in pregnancy: an analysis from eastern India. Arch Gynecol Obstet 2012; 285(3):567-71.
  3. Ostensen M, Brucato A, Carp H, Chambers C, Dolhain RJ, Doria A et al. Pregnancy and reproduction in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford) 2011; 50(4):657-64.
  4. de Man YA, Dolhain RJ, van de Geijn FE, Willemsen SP, Hazes JM. Disease activity of rheumatoid arthritis during pregnancy: results from a nationwide prospective study. Arthritis Rheum 2008; 59(9):1241-8.
  5. de Man YA, Bakker-Jonges LE, Dufour-van den Goorbergh DB, Tillemans SP, Hooijkaas H, Hazes JM et al. Women with rheumatoid arthritis negative for anti-CCP and rheumatoid factor are more likely to improve during pregnancy, whereas in autoantibody positive women autoantibody levels are not influenced by pregnancy. Ann Rheum Dis 2009.
  6. Wallenius M, Skomsvoll JF, Salvesen KA. [Chronic inflammatory arthritis and pregnancy]. Tidsskr Nor Laegeforen 2012; 132(6):658-62.
  7. Clowse ME, Jamison M, Myers E, James AH. A national study of the complications of lupus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2008; 199(2):127-6.
  8. Lockshin MD, Kim M, Laskin CA, Guerra M, Branch DW, Merrill J et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2012; 64(7):2311-8.
  9. Smyth A, Oliveira GH, Lahr BD, Bailey KR, Norby SM, Garovic VD. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(11):2060-8.
  10. Vinet E, Labrecque J, Pineau CA, Clarke AE, St-Pierre Y, Platt R et al. A population-based assessment of live births in women with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2012; 71(4):557-9.
  11. Norgaard M, Larsson H, Pedersen L, Granath F, Askling J, Kieler H et al. Rheumatoid arthritis and birth outcomes: a Danish and Swedish nationwide prevalence study. J Intern Med 2010; 268(4):329-37.
  12. Skomsvoll JF, Ostensen M, Irgens LM, Baste V. Perinatal outcome in pregnancies of women with connective tissue disease and inflammatory rheumatic disease in Norway. Scand J Rheumatol 1999; 28(6):352-6.
  13. Skomsvoll JF, Ostensen M, Irgens LM, Baste V. Pregnancy complications and delivery practice in women with connective tissue disease and inflammatory rheumatic disease in Norway. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79(6):490-5.
  14. Wallenius M, Skomsvoll JF, Irgens LM, Salvesen KA, Nordvag BY, Koldingsnes W et al. Pregnancy and delivery in women with chronic inflammatory arthritides with a specific focus on first birth. Arthritis Rheum 2011; 63(6):1534-42.
  15. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA.. Lupus and pregnancy: integrating clues from the bench and bedside. Eur J Clin Invest. 2011; 41(6):672-8.
  16. Clark EA, Silver RM, Branch DW. Do antiphospholipid antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome? Curr Rheumatol Rep 2007; 9(3):219-25.
  17. Skomsvoll JF, Koksvik HS, Grønning K. Metodebok for svangerskap og revmatisk sykdom. 2012. www.revma.org.
  18. Palmer CM. Continuous spinal anesthesia and analgesia in obstetrics. Anesth Analg 2010; 111(6):1476-9.
  19. Andreoli L, Fredi M, Nalli C, Reggia R, Lojacono A, Motta M et al. Pregnancy implications for systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 2012; 38(2-3):J197-J208.
  20. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e691S-e736S.
  21. Di Prima FA, Valenti O, Hyseni E, Giorgio E, Faraci M, Renda E et al. Antiphospholipid Syndrome during pregnancy: the state of the art. J Prenat Med 2011; 5(2):41-53.
  22. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69(1):20-8.
  23. Brucato A, Cimaz R, Caporali R, Ramoni V, Buyon J. Pregnancy outcomes in patients with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40(1):27-41.
  24. Skomsvoll JF, Aasarod K, Salvesen KA, Hoff M, Wallenius M, Rodevand E et al. [Systemic lupus erythematosus and pregnancy]. Tidsskr Nor Laegeforen 2007; 127(6):725-9.
  25. Stanhope TJ, White WM, Moder KG, Smyth A, Garovic VD. Obstetric Nephrology: Lupus and Lupus Nephritis in Pregnancy. Clin J Am Soc Nephrol 2012.