Truende for tidlig fødsel

Trond M. Michelsen
Liv Ellingsen
Kjell Å. Salvesen
Katrine Sjøborg

Revisjon desember 2017: 1. Magnesiumsulfat ved truende for tidlig fødsel  2. Progesteron ved tvillingsvangerskap  3. Oppdatert dosering av atosiban  4. Cervicalt pessar endret anbefaling

Anbefalinger

Anbefaler: Steroidbehandling for å redusere morbiditet og mortalitet

Lungemodning med steroider (betametason) gis ved truende fødsel mellom 24+0 og 33+6 uker. Individuell vurdering mellom 23+0 og 23+6 uker.

Anbefaler: Tokolyse for steroideffekt og transport til riktig nivå

Tokolyse gis ved truende fødsel mellom 24+0 og 33+6 uker når det ikke foreligger kontraindikasjoner. Individuell vurdering mellom 23+0 og 23+6 uker. Hensikten med tokolyse er å utsette fødsel i noen døgn slik at fosteret kan få effekt av lungemodning med steroider og/eller bli transportert til sykehus på rett nivå.

Anbefaler: Progesteronbehandling til kvinner med risiko
Progesteron kan gis fra 16 til 34 uker til kvinner med kort cervix (ultralydmål <20 mm ved singleton og ultralydmål <25 mm ved flerlinger) og til kvinner med tidligere spontan preterm fødsel <34 uker.

Anbefaler: Magnesiumsulfat ved truende for tidlig fødsel
Magnesiumsulfat kan redusere risikoen for cerebral parese hos for tidlig fødte barn. Behandlingen kan gis når fødsel forventes innen 24 timer ved svangerskapsvarighet 24+0 til 31+6 uker. Individuell vurdering mellom 23+0 og 23+6 uker.

Foreslår: Cerclage etter individuell vurdering ved høy risiko
Cerclage bør brukes hos et fåtall kvinner etter individuell vurdering. Sikker gevinst har kvinner som har flere hendelser med senabort eller for tidlig fødsel, der årsaken antas å være cervixinsuffisiens.

Foreslår ikke: Cervikalt pessar for å forebygge preterm fødsel
Cervikalt pessar har ikke vist bedre effekt enn placebo i metaanalyser og foreslås ikke brukt for å forebygge preterm fødsel.

Anbefaler ikke: Sengeleie ved truende for tidlig fødsel
Sengeleie er ikke dokumentert som effektiv behandling og anbefales ikke.

Søkestrategi

Det er utført ikke-systematiske litteratursøk i Pubmed, McMaster Plus og Cochrane-databasen. I tillegg er Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) guidelines og Dansk Selskab for Obstetrikk og Gynækologi (DSOG) anbefalinger benyttet. Siste søk utført august 2013. Ved oppdatering i november 2017 er det ikke gjort nye, omfattende søk.

Definisjoner

For tidlig fødsel er fødsel før 37+0 svangerskapsuker.

Truende for tidlig fødsel er en uklar klinisk diagnose som inkluderer tilstander som kort livmorhals, rikelige kynnere, for tidlige rier, spørsmål om vannavgang etc.

I dette kapittelet bruker vi en behandlingsmessig avgrensing av truende for tidlig fødsel

Svangerskapsvarighet mellom 24+0 og 33+6 uker (individuell vurdering <24 uker)

Regelmessige rier (mer enn 2 rier per 10 minutter) + minst en av følgende:

a)         Cervixpåvirkning 

1. Cervix forkortet ved transvaginal ultralyd (< 25 mm)

2. Cervix palperes kort og myk

3. Cervix åpning palpatorisk

b) Vannavgang (se ”Preterm vannavgang (pPROM) og primær vannavgang ved/nær termin (PROM)”)

Forekomst/epidemiologi

Forekomsten av for tidlig fødsel (<37+0 uker) i Norge er noenlunde stabil. I 2016 ble det registrert 3368 fødsler (5,7%) mellom uke 22 og 366 (1).

Etiologi/patogenese

Ukjent. Ca. 40 % skyldes infeksjon og mindre enn 10 % skyldes cervixinsuffisiens.

Risikofaktorer

Viktigst er tidligere for tidlig fødsel. Bruk av risikofaktorer til å forutsi for tidlig fødsel har liten nytteverdi på grunn av lav sensitivitet og høy falsk positiv rate(2) (IV).

Diagnostikk

Vaginal inspeksjon med bakterieprøve.

Vaginal ultralyd – måling av cervixlengde.

Eventuelt eksplorasjon – ikke ved vannavgang.

Eventuelt fibronektintest. Det er ikke vist helsemessig gevinst (lavere perinatal mortalitet, økt svangerskapsvarighet eller fødselsvekt) ved bruk av fibronektintest. Det foreligger for få randomiserte studier til at man kan anbefale rutinemessig bruk (3) (Ia).

CTG-registrering etter indikasjon og svangerskapsvarighet.

Klinisk bedømming av riaktivitet.
Ultralyd av fosteret (leie, fostervannsmengde, føtometri evt. blodstrømsmålinger).
Urinprøve (stix og urindyrkning).

Tiltak/behandling/forløp/oppfølging

Kvinner med truende for tidlig fødsel skal innlegges i sykehus på rett nivå.

Steroidbehandling

Lungemodning med steroider gir redusert morbiditet og mortalitet (4) (Ia). Behandling gis ved truende fødsel mellom 24+0 og 33+6 uker. Individuell vurdering mellom 23+0 og 23+6 uker.

Fremgangsmåte

Betametason (Celeston Chronodose â) 12 mg i.m., som gjentas etter 24 timer. Det er ikke vist effekt av å fremskynde andre dose til 12 timer etter første dose (5, 6). Maksimal effekt inntrer etter 48 timer, mens det etter syv dager er minimal effekt. Bør gis selv om fødselen kan forventes før andre dose.

Gjentatt behandling: En enkelt dose kan vurderes dersom det er minst syv dager siden siste steroiddose, svangerskapslengden er under 34 uker, pasienten har truende preterm fødsel og det er sannsynlig at fødsel vil inntreffe innen syv dager (7) (Ia).

Bivirkninger

Vær oppmerksom på infeksjon og maskering av symptomer (spesielt ved vannavgang), samt betametason-indusert leukocytose hos mor. Kan gi hyperglykemi hos gravide diabetikere (tett kontroll av blodsukker, evt. øke insulindosering). CTG-forandringer (nedsatt variabilitet og reaktivitet) kan ses og er mest uttalt to til fire dager etter behandling (8). Det er vist forbigående reduserte fosterbevegelser etter steroid-behandling. Randomiserte kliniske studier har vist en sammenheng mellom antall steroiddoser og redusert fødselsvekt og hodeomkrets hos barnet (9, 10) (Ib). Langtidsstudier har vist mulig risiko for insulinresistens hos voksne som ble eksponert for antenatale steroider (11).

Tokolyse

Bruk av tokolyse reduserer andelen som føder innen 24 timer, 48 timer og syv dager. Andelen som føder for tidlig (dvs. før 30 uker, 32 uker eller 37 uker) reduseres ikke statistisk signifikant etter bruk av tokolyse. Bruk av tokolyse reduserer ikke perinatal eller neonatal mortalitet eller neonatal morbiditet (12) (Ia). Hensikten med tokolyse er å utsette fødsel i noen døgn (Ia) slik at fosteret kan få effekt av lungemodning med steroider og/eller bli transportert til sykehus på rett nivå. 

Indikasjon

Truende fødsel ved svangerskapslengde mellom 24+0 og 33+6 uker. Individuell vurdering mellom 23+0 og 23+6 uker. Tokolyse <23 uker anbefales ikke.

Kontraindikasjoner

Tokolyse skal ikke gis ved mistanke om

1. Morkakeløsning.

2. Chorioamnionitt.

3. Truende asfyksi.

4. Alvorlig preeklampsi eller eklampsi.

Behandlingsalternativer

Atosiban (Tractocileâ) og nifedipin (Adalatâ) anses som likeverdige alternativer

En metaanalyse har vist at nifedipin er et bedre tokolytikum enn atosiban, og en annen at nifedipin har bedre effekt enn placebo (13, 14). En fordel med nifedipin er at det doseres peroralt. Ulempen er at det ikke er registrert som tokolytikum, og det er ikke konsensus om behandlingsregimet. Atosiban er mer kostbart og må gis intravenøst. Det har imidlertid få bivirkninger og er innarbeidet i mange norske avdelinger.

1. Atosiban (15) 

Første dose

Atosiban 7,5 mg/ml, 0,9 ml (hetteglass 0,9 ml) = 6,75 mg i.v. over minst ett minutt.

Etterfølges umiddelbart av kontinuerlig infusjon

Atosiban 7,5 mg/ml, (hetteglass 5 ml). 10 ml, dvs. 2 hetteglass, fortynnes med NaCl

0,9 %, Ringer eller glukose 5 %.

Konsentrasjon på 0,75 mg/ml oppnås ved å trekke 10 ml fra 100 ml infusjonspose og erstatte dette med 10 ml konsentrat.

a) Høydoseinfusjon i 3 timer: 18 mg/time = 24 ml/time.

b) Lavdoseinfusjon: 6 mg/time = 8 ml/time.

Atosibaninfusjon gis vanligvis i 24 timer. Maksimal total varighet av behandling: 48 timer. Maksimal total dose atosiban: 330 mg.

2. Nifedipin (16)

Dosering

Nifedipin 20 mg tabl. initialt. Deretter gis nifedipin 10-20 mg tabl. 3-4 ganger daglig. Anbefalt maksimaldose per dag er 60 mg (16) (IV). Døgndoser over 60 mg er assosiert med 3-4 ganger økt risiko for bivirkninger (hypotensjon, oppkast, flushing, hodepine, kvalme) (17) (Ia). 

3. Indometacin (18) (Indocid â)

Individuell vurdering som singelterapi 230–236. Kan brukes i tillegg til atosiban mellom 240 og 280 uker. Bør ikke gis >48 timer (prematur lukning av ductus arteriosus, oligohydramnion).

Dosering
Indometacin 100 mg supp. som engangsdose, deretter 50 mg x 3 i inntil 48 timer.

Kontraindikasjoner
Ulcussykdom, astma, alvorlig nyresykdom, oligohydramnion.

4. Annen behandling

a) Progesteron

Det er dokumentert i flere studier at progesteron forebygger for tidlig fødsel hos risikokvinner (tidligere for tidlig fødsel eller påvist kort cervix) (19-22). To systematiske oversiktsartikler med metaanalyser (den siste med 36 studier og 8500 kvinner) har vist effekt av progesteron hos risikokvinner, med reduksjon av for tidlig fødsel, neonatal morbiditet og perinatal mortalitet (23, 24) (Ia). En randomisert klinisk studie fra 2016 viste ikke effekt av progesteron hos kvinner med risiko for preterm fødsel, mens en metaanalyse fra samme år konkluderte med at progesteron reduserer risiko for preterm fødsel og neonatal morbiditet og mortalitet hos kvinner med kort cervix (22, 25). En Cochrane-oversikt fra 2013 konkluderer med at progesteron har effekt både ved kort cervix og tidligere preterm fødsel (26). Cochrane-oversikten fra 2017 påpeker at det foreligger begrenset informasjon vedrørende langtidseffekter for barnet, og at det trengs flere studier vedrørende oppstartstidspunkt, administrasjonsmåte og dosering av progesteron (23).

Tvillingsvangerskap med kort cervix synes å ha effekt av progesteron (27), mens tvillingsvangerskap generelt (dvs. uten opplysninger om cervixlengde) ikke ser ut til å ha effekt av progesteron (23).

Risikogrupper som kan behandles med progesteron

-        Gravide med singelton og kort cervix (<20 mm)

-        Gravide med flerlinger og kort cervix (<25 mm)

-        Gravide med tidligere preterm fødsel

 Progesteronbehandling anbefales ikke ved

-        PPROM

-        Kvinner som er i etablert fødsel

Progesteronbehandling:

Vaginalt naturlig progesteron, enten som 90 mg gel (Crinone â) eller 100 mg vaginaltablett (Lutinus â). Effektiv dose er ikke klarlagt, det ser ut som 90-100 mg gitt som en kveldsdose er like effektiv som høyere doser.

Vi anbefaler behandling fra 16 til 34 uker. Tidspunkt for oppstart av behandling bestemmes av når cervixmåling er utført. Best dokumentasjon for effekt av behandling finnes for cervixmåling rundt 22 uker.

Kvinner med tidligere spontan preterm fødsel før 34 uker bør tilbys cervixmåling ved 16-24 uker. Ved påvist kort cervix (ultralydmål <20 mm) anbefaler denne veilederen progesteronbehandling. Gravide som er undersøkt tilfeldig eller på grunn av symptomer på truende preterm fødsel og som får påvist kort cervix (ultralydmål <20 mm) før 32 uker, tilbys progesteronbehandling.

Tilsvarende gjelder for flerlingesvangerskap, men her er kort cervix definert som ultralydmål <25 mm.

Magnesiumsulfat

Magnesiumsulfat har ikke dokumentert effekt som tokolytisk medikament (28) (Ia) Administrasjon av magnesiumsulfat til kvinner med truende preterm fødsel kan redusere risikoen for cerebral parese hos barnet (29, 30). Magnesiumsulfat kan derfor gis til kvinner med truende for tidlig fødsel hvor fødsel forventes innen 24 timer og svangerskapsvarighet er 24+0 til 31+6 uker. Individuell vurdering mellom 23+0 og 23+6 uker.

Dosering varierer i ulike studier og må forankres i lokale prosedyrer. Følg eventuelt dosering som ved behandling av eklampsi, se kap 28 Hypertensive svangerskapskomplikasjoner. Magnesiumsulfat for nevroproteksjon kan gis uavhengig av pluralitet, årsak til preterm fødsel, paritet eller forventet forløsningsmetode. Behandling gis inntil fødsel men maksimalt 24 timer og gjentas ikke. Overvåkning etter gjeldende lokale retningslinjer. Forsiktighet må utvises ved samtidig behandling med kalsiumantagonist (29-31).

Sengeleie

Sengeleie er ikke dokumentert som effektiv behandling og anbefales ikke (32) (Ia).

Cervikal cerclage

Bruken av cerclage for å forhindre for tidlig fødsel er omdiskutert. Et Cochrane review fra 2017 inkluderte 15 studier med 3490 kvinner (33) (Ia). De konkluderer med at cerclage reduserer forekomst av preterm fødsel blant høyrisiko-kvinner uten sikker reduksjon i perinatal mortalitet og morbiditet (33). En annen metaanalyse fra 2011 av 5 studier og 504 kvinner med tidligere preterm fødsel, singleton graviditet og kort cervix viste statistisk signifikant 36 % reduksjon i perinatal mortalitet og morbiditet (34). En randomisert kontrollert studie av cerclage ved kort cervix (<15 mm ved 22–24 uker) uten sykehistorie viste ingen reduksjon av for tidlig fødsel (<33 uker) (35) (Ib). 

Cervikal cerclage anlegges vanligvis i narkose med tilgang fra skjeden (ekstern cerclage ad modum Shirodkar eller MacDonald). Intern cerclage anlegges ved laparoskopi, ofte før inntrådt graviditet. Anbefalt tidspunkt for elektiv ekstern cerclage er 13-14 uker. Cerclage bør ikke legges etter 26+0 uker. Enkeltdose antibiotika (f.eks. erytromycin (Abboticin, Ery-Maxâ) eller clindamycin (Dalacin â) under inngrepet er anbefalt. Etter 20 uker er det vanlig å gi tokolyse (for eksempel indometacin) i forbindelse med inngrepet. Ekstern cerclage fjernes ved etablert fødsel og senest ved 38+0 uker. Tråden fjernes ved etablerte rier eller mistanke om chorioamnionitt. Ved PPROM, se kap 22 Preterm vannavgang (PPROM) og primær vannavgang ved/nær termin (PROM). Ved intern cerclage må mor forløses med keisersnitt.

Elektiv cerclage (primær cerclage) brukes hos kvinner som har fått diagnosen cervix-insuffisiens på bakgrunn av sykehistorien. Elektiv cerclage utføres på bakgrunn av sykehistorien etter individuell vurdering.

Akutt cerclage (sekundær cerclage) brukes hos kvinner som har tegn på truende abort eller for tidlig fødsel (f. eks. kort cervix eller forkorting over flere ultralydmålinger). Akutt cerclage kan brukes hos kvinner med singleton graviditet og tidligere preterm fødsel der ultralydmålinger viser kort cervix (34). Ved kort cervix uten sykehistorie er det ikke dokumentert effekt av cerclage (35). Nytteverdi av cerclage ved tvillingsvangerskap er ikke dokumentert (36).

Nødcerclage er et inngrep på kvinner som er i fødsel (etablerte rier, vannavgang, cervixåpning med bukende vannblære). Nødcerclage har dårlig prognose og anbefales ikke.

Vi anbefaler at cerclage bare brukes hos et fåtall kvinner etter individuell vurdering. Sikker gevinst har kvinner som har senabortert eller født for tidlig flere ganger, der årsaken antas å være cervixinsuffisiens (livmorhalsen åpnet seg uten smertefulle rier og uten påvist infeksjon). Gevinst har trolig også kvinner med singleton graviditet, tidligere preterm fødsel og kort cervix, men for disse kvinner anbefaler denne veilederen progesteronbehandling. Hvorvidt kvinner med cerclage har effekt av progesteron er ikke kjent.

Cervikalt pessar

Cervikalt pessar brukes ved enkelte avdelinger (37). To metaanalyser av randomiserte kontrollerte studier har konkludert med at cervikalt pessar ikke har bedre effekt enn placebo ved kort cervix (38, 39). Nytteverdi av cervikalt pessar ved tvillingsvangerskap er ikke dokumentert (40). Vi anbefaler restriktiv bruk av cervikalt pessar.

Forløsning ved preterm fødsel

Det er ikke dokumentert nytteeffekt av rutinemessig keisersnitt ved preterm forløsning, selv om studiene er små (16, 41). Ved behov for operativ vaginalforløsning før svangerskapsuke 34, bør tang velges fremfor vakum (42, 43).

Oppfølging av kvinner med høy risiko

Tidligere senabort eller for tidlig fødsel

Kvinner med tidligere senabort eller fødsel før 34 uker bør vurderes av spesialist i neste svangerskap. Ultralydmåling av cervix bør gjøres ved 18-20 uker. Funn av kort cervix (<20 mm) gir indikasjon for profylaktisk behandling med progesteron. Gjentatte ultralydmålinger av cervix (hver 2.-3. uke) kan benyttes i utvalgte tilfeller. Kombinasjonen av fibronektintest og ultralydmålinger kan i fremtiden vise seg å gi bedre diagnostikk, men foreløpig anbefales vaginal ultralyd uten samtidig bruk av fibronektintest.

Koniserte

Koniserte trenger ikke spesiell oppfølging i første svangerskap etter konisering med mindre de har senabort eller for tidlig fødsel i sykehistorien, eller kort cervix ved ultralyd (se over). Vedrørende progesteron følger koniserte kvinner samme retningslinjer som andre.

Emneord

For tidlig fødsel

Steroidbehandling

Tokolyse

Cervixinsuffisiens

Sengeleie

Cerclage

Pessar

 

 

Kilder

 

1.            Folkehelseinstituttet (2017) Svangerskapsvarighet.

2.            Carroll SGS, N.J.; Nicolaides, K.H. (1996) Preterm prelabour amniorrhexis. Frontiers in fetal medicine series, ed Parthenon (Parthenon, London), pp 13-28.

3.            Berghella V, Hayes E, Visintine J, & Baxter JK (2008) Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev (4):CD006843.

4.            Roberts D, Brown J, Medley N, & Dalziel SR (2017) Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 3:CD004454.

5.            Haas DM, McCullough W, McNamara MF, & Olsen C (2006) The first 48 hours: Comparing 12-hour and 24-hour betamethasone dosing when preterm deliveries occur rapidly. J Matern Fetal Neonatal Med 19(6):365-369.

6.            Khandelwal M, Chang E, Hansen C, Hunter K, & Milcarek B (2012) Betamethasone dosing interval: 12 or 24 hours apart? A randomized, noninferiority open trial. American journal of obstetrics and gynecology 206(3):201 e201-211.

7.            Crowther CA, McKinlay CJ, Middleton P, & Harding JE (2011) Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database Syst Rev (6):CD003935.

8.            Subtil D, et al. (2003) Immediate and delayed effects of antenatal corticosteroids on fetal heart rate: a randomized trial that compares betamethasone acetate and phosphate, betamethasone phosphate, and dexamethasone. American journal of obstetrics and gynecology 188(2):524-531.

9.            Crowther CA, et al. (2006) Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet 367(9526):1913-1919.

10.         Murphy KE, et al. (2008) Multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth (MACS): a randomised controlled trial. Lancet 372(9656):2143-2151.

11.         Dalziel SR, et al. (2005) Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 365(9474):1856-1862.

12.         Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, Tambimuttu EG, & Papatsonis DNM (2014) Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews (6).

13.         Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, & Khan KS (2003) Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta-analysis with an indirect comparison of randomised trials. BJOG 110(12):1045-1049.

14.         Flenady V, et al. (2014) Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Cochrane Database Syst Rev (6):CD002255.

15.         Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study G (2001) Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. BJOG 108(2):133-142.

16.         NICE (2015) Preterm labour and birth.

17.         Khan K, et al. (2010) Safety concerns for the use of calcium channel blockers in pregnancy for the treatment of spontaneous preterm labour and hypertension: a systematic review and meta-regression analysis. J Matern Fetal Neonatal Med 23(9):1030-1038.

18.         Reinebrant HE, et al. (2015) Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev (6):CD001992.

19.         Fonseca EB, et al. (2007) Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 357(5):462-469.

20.         Hassan SS, et al. (2011) Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 38(1):18-31.

21.         Meis PJ & Society for Maternal-Fetal M (2005) 17 hydroxyprogesterone for the prevention of preterm delivery. Obstetrics and gynecology 105(5 Pt 1):1128-1135.

22.         Romero R, et al. (2016) Vaginal progesterone decreases preterm birth </= 34 weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 48(3):308-317.

23.         Dodd JM, Grivell RM, CM OB, Dowswell T, & Deussen AR (2017) Prenatal administration of progestogens for preventing spontaneous preterm birth in women with a multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 10:CD012024.

24.         Romero R, et al. (2012) Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. American journal of obstetrics and gynecology 206(2):124 e121-119.

25.         Norman JE, et al. (2016) Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 387(10033):2106-2116.

26.         Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, & Crowther CA (2013) Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev (7):CD004947.

27.         Romero R, et al. (2017) Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 49(3):303-314.

28.         Crowther CA, Brown J, McKinlay CJ, & Middleton P (2014) Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev (8):CD001060.

29.         Crowther CA, et al. (2017) Assessing the neuroprotective benefits for babies of antenatal magnesium sulphate: An individual participant data meta-analysis. PLoS Med 14(10):e1002398.

30.         RCOG (2011) Magnesium Sulphate to Prevent Cerebral Palsy following Preterm Birth. Scientific Impact Paper No. 29.

31.         ACOG (2016) Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor. Obstetrics and gynecology 128(4):e155-164.

32.         Sosa CG, Althabe F, Belizan JM, & Bergel E (2015) Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev (3):CD003581.

33.         Alfirevic Z, Stampalija T, & Medley N (2017) Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in singleton pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 6:CD008991.

34.         Berghella V, Rafael TJ, Szychowski JM, Rust OA, & Owen J (2011) Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstetrics and gynecology 117(3):663-671.

35.         To MS, et al. (2004) Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomised controlled trial. Lancet 363(9424):1849-1853.

36.         Rafael TJ, Berghella V, & Alfirevic Z (2014) Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev (9):CD009166.

37.         Acharya G, et al. (2006) Noninvasive cerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 273(5):283-287.

38.         Jin X-H, Li D, & Huang L-L (2017) Cervical Pessary for Prevention of Preterm Birth: A Meta-Analysis. Scientific Reports 7:42560.

39.         Saccone G, et al. (2017) Cervical Pessary for Preventing Preterm Birth in Singleton Pregnancies With Short Cervical Length: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of ultrasound in medicine : official journal of the American Institute of Ultrasound in Medicine 36(8):1535-1543.

40.         Saccone G, et al. (2017) Cervical pessary for preventing preterm birth in twin pregnancies with short cervical length: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 30(24):2918-2925.

41.         Alfirevic Z, Milan SJ, & Livio S (2013) Caesarean section versus vaginal delivery for preterm birth in singletons. Cochrane Database Syst Rev (9):Cd000078.

42.         RCOG (2011) Operative Vaginal Delivery.

43.         ACOG (2015) ACOG Practice Bulletin No. 154: Operative Vaginal Delivery. Obstetrics and gynecology 126(5):e56-65.