Endometriose

Jelena Kisic
Hans Kristian Opøien
Ingrid Marie Ringen
Anne Veddeng
Anton Langebrekke

Anbefalinger

  • Behandling av endometriose planlegges ut fra symptomer: Smerter og/eller infertilitet
  • Empirisk behandling ved mistanke, gi kontinuerlig p-pille eller gestagener. Hvis ikke tilstrekkelig effekt etter 6 måneder, henvise til laparoskopi (anbefaling)
  • Viktig med tidlig diagnose. Laparoskopi er gullstandard. God kjennskap til ulike morfologiske former av endometriose er viktig for å unngå falsk negativ laparoskopi. Tilstrebe histologisk bekreftelse
  • Ved mistanke om endometriose og infertilitet henvises til laparoskopi. Samtidig sanering av endometriose ved ARSM I og II anbefalt. (sterk anbefaling)
  • Behandlingen av infertile pasienter med endometriomer og dyp infiltrerende endometriose bør planlegges i samarbeid mellom IVF avdeling og operatør
  • Endometrioserelatert smerte kan behandles med kombinasjons p-pille, gestagener, GnRH- analoger, Mirena® spiral , p-ring eller p-plaster (sterk anbefaling)
  • Ved behandling med GnRH analog anbefales «add back» mot benmassetap og menopausesymptomer (sterk anbefaling)
  • Postoperativ hormonell behandling bedrer ikke operasjonsresultat, men kan være aktuelt som sekundærprofylakse mot
  • Endometrioseassosiert smerte (p-piller, gestagen, Mirena) (anbefaling)
  • Residiv av endometriom etter ekstirpasjon (p-pille) (anbefaling)

Søkestrategi

  • Pyramidesøk
  • Pub-med
  • Cochrane Database
  • ESHRE Management of women with endometriosis
  • Up to date.

Definisjon

Endometriose er tilstand der endometrielignende vev er lokalisert andre steder enn uterinhulen og fremkaller en kronisk inflammatorisk reaksjon.
Dyp infiltrerende endometriose (DIE) er endometrioseinfiltrasjon ≥ 5mm tykkelse.

Forekomst

  • Hos ca 10 % i generell populasjon (IIb)1
  • Hos ca 25 % av de med underlivssmerter (IIb)
  • Hos ca 40 % av infertile (IIb)

Etiologi/patogenese

  • Metaplasi av vev som stammer fra det fetale cølomepitel, hematogen/lymfogen spredning, retrograd menstruasjon
  • Lokale faktorer i bukhulen f.eks. makrofagfunksjon (IIb) og angiogenese (IIb) samt forhold ved endometriosevevet som tilstedeværelse av hormonrereseptorer og aromataseaktivitet (IIb) har betydning

Risikofaktorer

  • Arv
  • Tidlig menarke
  • Rikelige menstruasjoner
  • Langvarig periode uten fødsel
  • Uterusanomali2

Diagnostikk

Anamnese: Familiær forekomst, tidlig skole -jobbfravær på grunn av menstruasjon

Symptomer

  • Dysmenoré, smerter; sykliske og ikke-sykliske
  • Dyp dyspareuni
  • Infertilitet
  • Tretthet, utmattelse
  • Dyschezi (smertefull defekasjon), blødning fra tarm, dysuri- kan være tegn på tarm- og urinblæreaffeksjon
  • Sjeldne tilfeller: Sykliske lungesmerter, pneumotoraks, hydronefrose, subileus/ileus
  • Kan være asymptomatisk (tilfeldig funn ved operasjon)

Laboratorieprøver

  • CA 125 kan være forhøyet, men bør ikke rutinemessig brukes ved diagnostikk

Gynekologisk undersøkelse

  • Kan vare negativ selv om det foreligger endometriose
  • Vurdere mobilitet av uterus og adnexa, sakrouterinligament, spesiell ømhet/fortykkelse, palpable knuter
  • Viktig å inspisere og palpere bakre fornix. Dypt infiltrerende rektovaginal endometriose kan diagnostiseres på den måten.

Vaginal ultralyd

  • Kan være negativ selv om det foreligger endometriose
  • Diagnosen endometriom hos premenopausale kvinner kan stilles ved typisk ultralyd utseende:"ground glass" ekkogenisitet, en til fire lokulamenter og ingen papillære stukturer (excrescenser) med påvisbar blodstrøm3
  • Hos kvinner med symptomer og tegn på rektal infiltrerende endometriose, er transvaginal sonography nyttig for å utelukke eller identifisere tarminfiltrasjon4
  • Bilaterale endometriomer,"kissing ovaries", er ofte tegn på at det samtidig foreligger tarmaffeksjon5

MR:

  • Brukes ved mistanke om avansert dypt infiltrerende endometriose med affeksjon av tarm og urinveier
  • Kan bekrefte adenomyose
  • Kan differensiere endometriomer fra andre typer cyster6

Diagnostisk laparoskopi:

Gullstandard for påvisning av endometriose, biopsi sikrer diagnose.
Positiv histologi bekrefter endometriose, negativ histologi utelukker ikke endometriose.
Visuell identifikasjon av lesjoner krever erfaring. Viktig å ikke bare se etter sjokoladebrune flekker da dette er det morfologiske kjennetegnet på tilstanden hos bare ca 60 %.

Morfologiske trekk:

  • Klare papler (lett å overse)
  • Røde polypøse flekker
  • Røde inflammasjonsflekker
  • Kruttslam-lesjoner
  • Brune lesjoner
  • Hvite lesjoner (fibrose)
  • Peritoneale lommer

Begynn alltid diagnostisk laparoskopi med inspeksjon og palpasjon i narkose for å ikke overse dyp infiltrerende endometriose.

Adenomyose (endometriose i uterinveggen)
Kun sikker diagnose etter hysterektomi eller evt. etter endometriereseksjon
Ultralyd og MR kan gi mistanke (IIa)

Differensialdiagnoser:
Bekkeninfeksjon. Ovarialcancer, Bechterev, irritabel tarmsykdom, interstitiell cystitt

Behandling:

Ingen symptomer: Ingen behandling. Pasienter behandles for smerter og/eller infertilitet.

Kirurgisk behandling av smerter

  • Start med diagnostisk laparoskopi, dersom avansert endometriose identifiseres, vurder henvisning til senter med kompetanse. Laparotomi bør unngås da det gjør påfølgende kirurgi betydelig vanskeligere. Dette er spesielt viktig hos infertile kvinner.
  • Laparoskopisk kirurgi med destruksjon av mest mulig synlig endometriose med reseksjon/diatermi og løsning av adheranser (Ib)
  • Endometriomer behandles kirurgisk ved smerter og størrelse over 4 cm. Eksisjon foretrekkes fremfor drenasje og ablasjon7. Eventuelt to-trinns seanse ved smerter og store endometriomer; laparoskopisk drenasje og påfølgende GnRH-analog og henvisning til sykehus med kompetanse endometriosekirurgi. Obs hos infertile kvinner (se neste avsnitt) (IIb)
  • Dyp infiltrerende endometriose (spesielt rektovaginal) som affiserer tarm og urinveier bør henvises til senter med spesialkompetanse i laparoskopisk kirurgi med tverrfaglig team (IV). Tarmreseksjon, ureterolyse, evt med reimplantasjon av ureter kan være nødvendig

Hormonell behandling av smerter

  • Målet med all medikamentell behandling av endometriose er å oppnå amenoré
  • Det foreligger god dokumentasjon på at hormonell behandling har effekt på endometrioserelaterte smerter. Dokumentasjonen er sterkest for GnRH analog8, kombinasjons p-piller9 og gestagener, inkludert Mirena®10-13, og noe svakere for p-plaster og p-ring14. Det er ikke påvist forskjell i effekt mellom behandlingene etter 6 mndr, men noen behandlinger virker raskere enn andre
  • Empirisk behandling med kontinuerlig kombinasjons p-pille eller gestagener ved mistanke om endometriose uten laparoskopiverifisert diagnose kan forsøkes. Ved manglende effekt etter 3-6 måneder vurdere diagnostisk laparoskopi
  • Ved sikker diagnose kan man bruke kraftigere hormonell behandling, refusjon gies på blåresept for Medroxyprogesteronacetat (Depoprovera®, Provera®) og GnRH-analoger ved laparoskopiverifisert diagnose.
  • Mirena® spiral og kombinasjons p-piller anbefales som sekundærprofylakse mot smerter etter kirurgi15,16
  • Kombinasjons p-pille (kontinuerlig) anbefales som sekundærprofylakse mot residiv av endometriom etter ovarialkirurgi, til kvinner som ikke har aktivt barneønske16,17
  • Hormonsubstitusjonsbehandling etter bilateral ooforektomi er indisert frem til menopause, vurder kombinasjonpreparat med kontinuerlig gestagen for å unngå aktivering av restendometriose
  • Preoperativ GnRH-behandling anbefales av noen operatører i forkant av kirurgi for dyp infiltrerende endometriose, dette for å redusere inflammasjonen og som smertebehandling i ventetid på operasjon
  • GnRH-analog kan maskere peritoneal endometriose, og skal ikke brukes før diagnostisk laparoskopi/sikker diagnose

Aktuelle preparater

Monofasiske kombinasjons p- piller, p-plaster og p-ring
Levonorgestrel 150 µg, etinyløstradiol 30 µg, (Microgynon®)
Levonorgestrel 100 µg, etinyløstradiol 20 µg (Loette®)
Desogestrel 150 µg, etinyløstradiol 20 µg (Mercilon®)
Desogestrel 150 µg, etinyløstradiol 30 µg (Marvelon®)
Drospirenon 3 mg, etinyløstradiol 20 µg (Yasminelle® og Yaz®)
Drospirenon 3 mg, etinyløstradiol 30 µg (Yasmin®)
Nomegestrolacetat 2,5 mg, østradiol 1,5 mg (Zoely ®)
P-plaster Norelgestromin 6 mg, etinyløstradiol 600 µg (Evra®)
P-ring Etonogestrel 11,7 mg, etinyløstradiol 2,7 mg, (Nuva Ring®)
Sekvenspreparater egner seg ikke til kontinuerlig bruk (Synfase® og Qlaira®)

Gestagener
Perorale: MPA, Medroxyprogesteronacetat 10 mg x 3 daglig i 3-9 måneder (Provera®); Dienogest 2 mg l x1 (Visanne®); NETA, Norethisteron 5 mg (Primolut-N®) kan forsøkes x 1 daglig
Injeksjon: MPA, Medroxyprogesteronacetat 150 mg, P-sprøyte (Depo-Provera®), Dosering som prevensjon: hver 12. uke, dosering ved endometriose : hver 3. uke i 6 måneder
Spiral: Levonorgesterel 52 mg (20-14 µg/24 timer) Gestagenspiral (Mirena®)
Mindre aktuelle gestagener: Østrogenfri p pille, Desogestrel 75 µg (Cerazette®), p-stav Etonogestrel 68 mg (Nexplanon®) og lille gestagenspiral Levonorgestrel 13,5 mg (6 µg/24 timer) (Jaydess®) gir mer blødningforstyrrelser, ikke første valg.

GnRH analog
Goserelinacetat tilsv. goserelin 3,6 og 10,8mg (Zoladex® implantat hver 4./12.uker)
Leuprorelinacetat 3,75 mg og 11,25 mg (Procren® injeksjon hver 4./12.uker)
Nafarelin. acet. aeqv. nafarelin. 200 µg,(Synarela® nesespray x 2 daglig)
Viktig å informere pasient om forventet effekt og bivirkninger. Forbigående forverring av symptom, «flare up effekt», kan opptre etter 2 uker, da ovariene initialt tømmer sine østrogenlagre. Menstruasjon kommer omtrent samtidig. Etterpå oppstår amenore og forventet smertelindring. Samtidig kan det oppstå perimenopausale symptomer (hetetokter og tørrhet i skjeden), og da er det aktuelt med tilleggsbehandling såkalt «add back»; Østradiol 1 mg (Progynova®), noretisteronacetat 0,5 mg (Activelle®) eller Tibolon 2,5 mg (Livial®)18,19. Behandling med GnRH analog i vanligvis 6 måneder, deretter titrere ned til mindre kraftig behandling. Unntaksvis lengre bruk men da er det nødvendig med «add back» for å unngå osteoporose20.

Behandling av endometriose-assosiert infertilitet

Endometriose-assosiert infertilitet kan behandles kirurgisk og/eller ved hjelp av IVF.
Behandling av endometriose-assosiert infertilitet baserer seg på endometriosens lokalisering, infiltrasjon og stadium. ASRM (American Society for Reproductive Medicine) sin klassifisering legges til grunn21. Suppresjon av ovarialfunksjonen for å bedre fertiliteten har ingen effekt22.

ASRM (American Society for Reproductive Medicine) klassifisering

BILDE

Kirurgi (uten påfølgende IUI/IVF)

  • Kirurgisk fjerning av ASRM stadium I-II endometriose øker muligheten for å bli spontant gravid postoperativt23,24 (Ib)
  • Kirurgisk behandling av ASRM stadium III-IV endometriose kan vurderes da ulike prospektive kohortstudier viser høyere spontane graviditetsrater etter kirurgi, men det foreligger ingen studier som direkte sammenligner kirurgi med "expectant management"25-27
  • Hvis kvinner med endometriomer skal opereres, så vil eksisjon av kapselveggen gi økt spontan graviditetsrate sammenlignet med drenasje og diatermi28
  • Det er ingen studier som viser at cystektomi gir økt spontan graviditetsrate sammenlignet med ingen operasjon, så det er ikke vitenskapelig grunnlag for å anbefale operativ fjerning av endometriomer for å bedre fertiliteten
  • Inseminering (IUI):
    • IUI kombinert med stimulering av ovariene gir økte fødselsrater hos kvinner med ASRM I-II endometriose, mens effekten av IUI i ustimulerte sykluser er mer usikker29
    • Kirurgisk fjerning av ASRM I-II endometriose i forkant av IUI synes å bedre utkommet ytterligere30

Assistert befruktning (IVF/ICSI)

  • IVF/ICSI er den mest effektive behandlingsformen for endometriose-assosiert infertilitet mhp harde endepunkt som graviditets- og fødselsrater31,32
  • GnRH-agonister i 3-6mnd før IVF/ICSI kan bedre de kliniske graviditetsratene33, men bivirkningene er store og behandlingen bør derfor iverksettes etter vurdering av lege med spesialkompetanse innen reproduksjonsmedisin
  • Kvinner med ASRM stadium I-II får høyere fødselsrate hvis endometriosen blir fullstendig fjernet før IVF/ICSI34
  • Det er ingen bevis for at cystectomi av store endometriomer (>3cm) før IVF/ICSI øker graviditetsraten. Tvert imot vet man at en operasjon redusere antall follikler og AMH, selv utført av erfarne operatører35-37. Indikasjonen for cystectomi av endometriomer hos infertile kvinner uten smerterbør derfor settes av leger som driver aktivt med reproduksjonsmedisin
  • DIE er ikke sikkert assosiert med infertiliet og kirurgisk eksisjon av DIE før IVF/ICSI har så langt heller ikke vist å bedre reproduksjonen38,39

Prognose

Symptomer forsvinner vanligvis etter menopausen
Risiko for malign utvikling er minimal
Nettsidene til Norsk Endometrioseforening
Nettsidene for ESHRE Guideline 2013

Referanser

  1. Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometriosis: epidemiology and aetiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004 Apr;18(2):177-200.
  2. AU Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Malspeis S, Willett WC, Hunter DJ SO Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol. 2004;104(5 Pt 1):965.
  3. Van Holsbeke C, Van Calster B, Guerriero S, Savelli L, Paladini D, Lissoni AA, Czekierdowski A, Fischerova D, Zhang J, Mestdagh G et al. Endometriomas: their ultrasound characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35:730–740.
  4. Hudelist G, English J, Thomas AE, Tinelli A, Singer CF and Keckstein J. Diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound for non-invasive diagnosis of bowel endometriosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37:257–263
  5. Banerjee SK, Ballard KD, Wright JT. Endometriomas as a marker of disease severity. J Minim Invasive Gynecol. 2008 Sep-Oct;15(5):538-40. doi:10.1016/j.jmig.2008.05.004. Epub 2008 Jul 10.
  6. Jeong YY, Outwater EK, Kang HK. Imaging evaluation of ovarian masses. Radiographics. 2000 Sep-Oct;20(5):1445-70. Review.
  7. Hart R, Hickey M, Maouris P, Buckett W, Garry R. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata: a Cochrane Review. Hum Reprod. 2005 Nov;20(11):3000-7.
  8. Brown J, Pan A and Hart RJ. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD00847
  9. Davis L, Kennedy SS, Moore J and Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD001019.
  10. Vercellini P, Trespidi L, Colombo A, Vendola N, Marchini M and Crosignani PG. A gonadotropin-releasing hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive for pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril 1993; 60:75–79.
  11. Brown J, Kives S and Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Cochrane Database Syst Rev 2012; 3:CD002122.
  12. Ferreira RA, Vieira CS, Rosa ESJC, Sá Rosa-e-Silva AC, Nogueira AA and Ferriani RA. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on cardiovascular risk markers in patients with endometriosis: a comparative study with the GnRH analogue. Contraception 2010; 81:117–122.
  13. Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa E Silva JC, Podgaec S and Bahamondes L. Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:1993–1998.
  14. Vercellini P, Barbara G, Somigliana E, Bianchi S, Abbiati A and Fedele L. Comparison of contraceptive ring and patch for the treatment of symptomatic endometriosis. Fertil Steril 2010; 93:2150–2161.
  15. Abou-Setta AM, Al-Inany HG and Farquhar CM. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD005072.
  16. Seracchioli R, Mabrouk M, Manuzzi L, Vicenzi C, Frascà C, Elmakky A and Venturoli S. Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom-recurrence after conservative surgery for endometriosis. Hum Reprod 2009; 24:2729–2735.
  17. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, De Matteis S, Barbara G and Fedele L. Post-operative endometriosis recurrence: a plea for prevention based on pathogenetic, epidemiological and clinical evidence. Reprod Biomed Online 2010; 21:259–265.
  18. Mäkäräinen L, Rönnberg L and Kauppila A. Medroxyprogesterone acetate supplementation diminishes the hypoestrogenic side effects of gonadotropin-releasing hormone agonist without changing its efficacy in endometriosis. Fertil Steril 1996; 65:29–34.
  19. Moghissi KS, Schlaff WD, Olive DL, Skinner MA and Yin H. Goserelin acetate (Zoladex) with or without hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis. Fertil Steril 1998; 69:1056–1062.
  20. Bedaiwy MA, Casper RF. Treatment with leuprolide acetat and hormonal add-back for up to 10 years in stage IV endometriosis patients with chronic pelvic pain. Fertil Steril 2006;86:220-2
  21. The American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997 May;67(5):817-21.
  22. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquar C, Fedorkow DM, Collins J, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD000155.
  23. Nowroozi K, Chase JS, Check JH, Wu CH. The importance of laparoscopic coagulation of mild endometriosis in infertile women. Int J Fertil 1987; 32:442 – 444.
  24. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Farquhar C, Koninckx PR, Olive D. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD001398.
  25. Olive DL, Stohs GF, Metzger DA, Franklin RR. Expectant management and hydrotubations in the treatment of endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 1985;44:35–41.
  26. Nezhat C, Crowgey S, Nezhat F. Videolaseroscopy for the treatment of endometriosis associated with infertility. Fertil Steril 1989;51:237–240.
  27. Vercellini P, Fedele L, Aimi G, De Giorgi O, Consonni D, Crosignani PG. Reproductive performance, pain recurrence and disease relapse after conservative surgical treatment for endometriosis: the predictive value of the current classification system. Hum Reprod 2006;21:2679–2685.
  28. Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD004992. (Publication status and date: Edited (no change to conclusions), published in Issue 5, 2011.)
  29. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997;68:8–12.
  30. Werbrouck E, Spiessens C, Meuleman C, D'Hooghe T. No difference in cycle pregnancy rate and in cumulative live-birth rate between women with surgically treated minimal to mild endometriosis and women with unexplained infertility after controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination. Fertil Steril 2006;86:566–571.
  31. Macer ML, Taylor HS. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet Gynecol Clin North Am 2012 Dec;39(4):535-49.
  32. Opoien HK, Fedorcsak P, Omland AK, Abyholm T, Bjercke S, Ertzeid G, Oldereid N, Mellembakken JR, Tanbo T. In vitro fertilization is a successful treatment in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2012;97:912 – 918.
  33. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD004635.
  34. Opoien HK, Fedorcsak P, Byholm T, Tanbo T. Complete surgical removal of minimal and mild endometriosis improves outcome of subsequent IVF/ICSI treatment. Reprod Biomed Online 2011;23:389–395.
  35. Donnez J, Wyns C, Nisolle M. Does ovarian surgery for endometriomas treatment of endometriosis with nafarelin or nafarelin plus impair the ovarian response to gonadotropin? Fertil Steril 2001;76:662 – 665.
  36. Benschop L, Farquhar C, van der Poel N, Heineman MJ. Interventions for women with endometrioma prior to assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD008571.
  37. Somigliana E, Berlanda N, Benaglia L, Vigano P, Vercellini P, Fedele L. Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve: a systematic review on serum antimullerian hormone level modifications. Fertil Steril 2012;98:1531 – 1538.
  38. Bianchi PH, Pereira RM, Zanatta A, Alegretti JR, Motta EL, Serafini PC. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates. J Minim Invasive Gynecol 2009;16:174–180.
  39. Papaleo E, Ottolina J, Vigano P, Brigante C, Marsiglio E, De Michele F, Candiani M. Deep pelvic endometriosis negatively affects ovarian reserve and the number of oocytes retrieved for in vitro fertilization. Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90:878–884.