Habituell abort - gjentatte spontanaborter

Nan B. Oldereid
Knut H. Kierulf
Idunn Myklebust
Mette Renden

Anbefalinger

  • Anbefaler utredning for antifosfolipid syndrom (AFS) ved 3 eller flere spontanaborter (grad 1B).
  • Anbefaler ikke antitrombotisk behandling av kvinner med 2 eller flere spontanaborter som ikke har påvist AFS eller trombofili (grad 1B)

Søkestrategi

  • PubMed
  • Cochrane Library
  • UpToDate
  • RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists),
  • ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology - Special Interest Group For Early Pregnancy)
  • The Practice Committee of the ASRM (American Society for Reproductive Medicine)
  • ACCP (American College of Chest Physicians)

Definisjon

Tre eller flere etterfølgende spontanaborter før 20. svangerskapsuke med samme partner.

Forekomst

Forekommer hos 1 % av gravide1. Ca 2/3 har primær habituell abort, dvs. 3 etterfølgende aborter uten tidligere levendefødte barn. 1/3 har sekundær habituell abort, dvs 3 eller flere aborter etter tidligere fødsel av levende barn.

Etiologi/patogenese

Selv om både epidemiologiske, kliniske og biokjemiske risikofaktorer foreligger, er etiologien ofte ukjent. To hovedhypoteser dominerer2,3.

  • Habituell abort er forårsaket av i hovedsak aneuploide graviditeter samt andre konsepsjonelle feil. Økt gjentagelsesrisiko kan forklares med kombinasjon av tilfeldigheter og økt risiko. Det anbefales en konservativ tilnærming og prognosen ansees svært god uten behandling
  • Tilstanden kan bare delvis forklares av hormonelle, endokrine, hematologiske, uterine faktorer og av kromosomfeil hos foreldre. Immunologiske maternelle faktorer er antatt å spille en årsak i abort av euploide graviditeter. Utredning og identifisering av subgrupper av kvinner hvor behandling kan bedre graviditetsutfallet betones. Slik behandling må testes ut i randomiserte kontrollerte studier

Følgende faktorer kan være assosiert med habituell abort, men ingen oppfattes som absolutte (dvs at de gir 100% risiko for spontan abort i neste svangerskap):

  • Genetiske: For eksempel translokasjonsbærertilstand hos kvinnen og/eller mannen (2-5 %)4,5.  Kromosomale abnormaliteter hos fosteret (30-57 %)
  • Anatomiske: medfødte eller ervervede uterinmisdannelser (10-50 %), hyppigst ved 2. trimester aborter. Inkluderer uterinseptum, synekier, submukøse myomer, endometriepolypper6
  • Cervixinsuffisiens: usikker insidens, kan være årsak til 2. trimesteraborter
  • Immunologiske/autoimmune tilstander: Antifosfolipidsyndrom (AFS) (5-15 %)7
  • Endokrine: eks. ubehandlet hypo-/hyperthyreose og dårlig regulert diabetes
  • Trombofilier: Det foreligger ingen god dokumentasjon for sammenheng mellom trombofilier og tidlig habituell abort, derimot en mulig trend mot økt risiko for dødfødsel8. Dette er ikke bekreftet i større randomiserte undersøkelser9,10
  • Infeksiøse: Usikker betydning, anbefales ikke rutinemessig TORCH screening11 Bakteriell vaginose kan være assosiert med risiko for 2. trimester aborter og preterm fødsel12

Risikofaktorer

  • Økende alder (35-39 år: 25 % risiko for spontan abort; ved 40-44 år: 51 % risiko)13
  • Økende antall aborter - etter 3 spontan aborter er risikoen for en ny spontan abort 31-33 %14
  • Overvekt synes å utgjøre en risikofaktor15

Diagnostikk ved habituell abort

  • Generell og gynekologisk/obstetrisk anamnese inkludert familieanamnese samt gestasjonsalder ved tidligere spontanaborter og beskrivelse av tidligere graviditeter.
  • Karyotyping av paret
  • Blodprøver av kvinnen: Antifosfolipid antistoff og lupusantistoff. For å diagnostisere antifosfolipid antistoffsyndrom (APLA) skal pasienten ha to positive prøver (enten lupus antikoagulant eller kardiolipin antistoff eller begge) med minimum 12 ukers mellomrom16
  • Andre trombofilier: Kvinner med andre trimester aborter bør utredes for arvelige trombofilier som faktor V Leiden, protrombin genmutasjon og protein S18. Pasienter med økt risiko for trombose bør også testes. Det anbefales derimot ikke generell testing for trombofilier i utredning av habituell abort hos asymptomatiske pasienter uten familiehistorie på DVT/LE
  • Screening for subklinisk thyreoidea dysfunksjon med antistoffer mot thyreoidea peroxidase antistoffer (antiTPO)19
  • Cytogenetisk analyse av abortmateriale. Det kan være en viktig prognostisk faktor for utfall av nytt svangerskap. Ikke tradisjon for dette i Norge, konferer med genetisk laboratorium
  • Vaginal ultralydundersøkelse av uterus supplert med saltvannsinstallasjon i uterinhulen (SIS), evt. røntgen hysterosalpingografi eller hysteroskopi for å klarlegge uterin anatomi. Ved sterk mistanke om anomali kan det være aktuelt med hysteroskopi, evt laparoskopi, MR og/eller 3D ultralyd for ytterligere diagnostikk
  • Andre immunologiske undersøkelser har liten praktisk betydning. Undersøkelse av humane leukocytt antigener, uterine NK (uNK) celler eller ulike cytokiner anbefales ikke 16

Oppfølging/behandling

Det er mangel på kontrollerte, sammenlignbare og prospektive undersøkelser som kan danne grunnlag for evidensbaserte slutninger. Mange metaanalyser er av begrenset verdi da de inkluderer data fra små og heterogene pasientgrupper. Livsstil-faktorer (tobakk, overvekt) er sjelden kontrollert for. Kvinnens alder er en viktig parameter. Det er nødvendig med standardiserte studiepopulasjoner når behandlingsregimer skal evalueres.

  • Genetisk veiledning Ved påvist genetisk avvik anbefales prekonsepsjonell genetisk veiledning og evt. tilbud om prenatal diagnostikk i neste svangerskap
  • Kirurg Det finnes ingen randomiserte studier for evaluering av kirurgisk korreksjon av uterine anomalier ved gjentatte spontanaborter
  • Cerclage Ingen vitenskapelige bevis for nytte ved gjentatte spontanaborter i 2. trimester
  • Hormonell Det mangler vitenskapelig grunnlag for å vurdere effekten av progesteronstøtte for å forhindre abort og større studier er nødvendig for å konkludere 20. Det samme gjelder bruk av både hCG og metformin16
  • Antikoagulasjonsbehandling Det foreligger ingen god dokumentasjon for profylaktisk behandling per i dag ved uforklarlig habituell abort16,21,22,23
  • Ved arvelige trombofilier (faktor V Leiden, protrombin genmutasjon, protein C, S eller antitrombinmangel): Behandling med antikoagulasjon er ikke vist å bedre svangerskapsutfall ved gjentatte spontanaborter i 1. trimester med mindre det foreligger risiko for venøs trombose i tillegg24,25,26. For anbefalinger til asymptomatiske gravide kvinner med trombofili vises til veileder i fødselshjelp, kapittel Trombose, antikoagulasjon og svangerskap.
  • Ved antifosfolipid syndrom (APS): Siste tilgjengelige Cochrane gjennomgang27 viser 13 studier av varierende kvalitet. Kombinasjon av ufraksjonert heparin kombinert med lavdose acetylsalicylsyre er vist å redusere abortfrekvensen i forhold til acetylsalisylsyre alene. LMWH (dalteparin og enoxaparin) anses å ha samme effekt som ufraksjonert heparin og har i tillegg bedre bivirkningsprofil men effekten er ikke dokumentert. Anbefalt dosering er lavdose acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg samt LMWH i form av dalteparin (Fragmin®) 5000 eller enoxaparin (Klexane®) 40 mg daglig fra erkjent graviditet
  • Immunterapi Behandling med kortikosteroider, intravenøs immunglobulin, blodtransfusjon, leukocytt- eller lymfocyttinfusjon eller bruk av anti-TNF anbefales ikke28.
  • Annen behandling/oppfølging:
    • Assistert befruktning: Ikke dokumenterbar nytte med mindre det samtidig foreligger sekundær subfertilitet29
    • Støttende oppfølging: Hos kvinner med gjentatte spontanaborter uten påvist årsak, er det god prognose for fremtidig svangerskap når det blir gitt støttende oppfølging uten medikamenter. Mekanismene bak effekten av støttende behandling er uklar30.
    • Aktivitet: Vanlig daglig aktivitet kan anbefales. Nytte av sykmelding er ikke dokumentert
    • Vitamintilskudd før graviditet eller i tidlig graviditet er ikke vist å redusere risiko for spontanabort. Betydning av ulike kombinasjoner av vitaminer er ukjent32

Prognose

Generelt god prognose selv etter 3 tidlige spontanaborter. I første svangerskap er tidlig abortrisiko ca 11-13 %, økende til 24-29 % etter to og til 31-33 % etter tre spontanaborter.

Referanser

  1. Rai R, Regan L. Recurrant miscarriage. The Lancet 2006; 368: 601-609.
  2. Christiansen O B. Recurrent miscarriage is a useful and valid clinical consept. Acta Obstet Gynecol Scand.2014; 93: 852-856
  3. Vlaanderen W. Is recurrent miscarriage a useful clinical consept? Acta Obstet Gynecol Scand. 2014;93: 848-851.
  4. Th arapel AT, Tharapel SA, Bannerman RM. Recurrent pregnancy losses and parental chromosome abnormalities: a review. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92:899.
  5. De Bra ekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Hum Reprod 1990; 5:519.
  6. Hill JA. Recurrent pregnancy loss. Kistner’s Gynecology and Women’s Health, 7. Utgave. Red: Ryan KJ, Berkowitz RS, Barbieri RL, Dunaif A. Mosby, St. Louis 1999, side 396
  7. Reindollar RH. Contemporary issues for spontaneous abortion. Does recurrent abortion exist? Obstet Gynecol Clin North Am 2000; 27: 541-
  8. Kocher O et al.Obstetric complications in patients with hereditary trombophilia identified using the LCx micropartickle enzyme immunoassey: a controlled study of 5000 patients. Am J Clin Pathol 2007; 127:68
  9. Dizon-Thowson D et al. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol 2005; 106:517
  10. Said JM, Higgins JR, Moses EK, Walker SP, Borg AJ et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115:5
  11. Regan L, Jivraj S. Infection and pregnancy loss. In: MacLean AB, Regan L, Carrington D, editors. Infection and pregnancy. London: RCOG Press; 2001. p. 291–304
  12. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomized controlled trial. Lancet 2003, 361: 983-8.
  13. Nybo Andersen AM. BMJ 2000, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000; 299: 541-5.
  14. Regan L, Braude PR, Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortiom. BMJ 1989; 299: 541-5
  15. Metwally M, Saravelos SH, Ledger W, Li TC. Body mass index and risk of miscarriage in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2010; 94: 290-5.
  16. Regan L, Backos M, Rai R. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage. Green-top Guideline No. 17, april 2011.
  17. Bates S, Greer IA, Middeldorp S et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012, 141: e691S-e729S.
  18. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361: 901-908
  19. Thargaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Association between thyroid autoanitibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 2011; 342:d2616
  20. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cachrane Library 2013, Issue 10
  21. De Jong P, Kaandorp S. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group 2014
  22. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulák K et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent misscarriag. N Eng J Med, 2010; 362: 1586-1596.
  23. Clark P, Walker ID, Langhorne P, Cricton L, Thomson A, Greaves M et al. Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) Study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010, 115: 4162-4167
  24. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The use of antithrombotics in the prevention of recurrent pregnancy loss. Scientific Impact Paper 26, juni 2011
  25. Lookwood C,Wendel G, Committee on Practise Bulletins-Obstetrics. Practice Bulletin no 124: Inhereted trombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol 2011:118:730
  26. Kaandorp et al. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antifosfolipid syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2009: (1)
  27. Empson M et al. Prev of recuirrent miscarrige for women with antiphosfolipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database of Sys Rev 2005 (siste versjon er publisert i 2012)
  28. Wong LF, Porter TF, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 11 febr 2014
  29. Vissenberg R, Goddijn M. Is there a role for assised reproductive technology in recurrent miscarriage? Seminars in Reproductive Medicine, 2011; 29: 548-556
  30. Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S. Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habital abortion. Am J Obstet Gynecol 1984; 15: 140-6.
  31. Rumbold A, Middleton P, Pan N, Crowther CA. Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, 19 ja 2011
  32. Stirrat GM. Recurrent miscarrige. Lancet 1990¸336:673